Mentre la comunità scientifica continua a fare ricerche sul nuovo coronavirus, gli esperti stanno sviluppando nuovi farmaci e riproponendo quelli esistenti nella speranza di identificare candidati promettenti per il trattamento dei sintomi di COVID-19.

Gli scienziati possono analizzare le dinamiche molecolari delle molecole dei farmaci per comprendere meglio le loro interazioni con le proteine ​​bersaglio nelle cellule umane e il loro potenziale per il trattamento di determinate malattie. Molti studi esaminano le molecole dei farmaci nel loro stato secco, forma in polvere, ma si sa meno su come si comportano tali molecole in un ambiente idratato, caratteristica delle cellule umane.

Utilizzando esperimenti sui neutroni e simulazioni al computer, un team di ricercatori del Dipartimento dell'Energia (DOE) Oak Ridge National Laboratory (ORNL) ha approfondito il comportamento di alcuni di questi farmaci su scala molecolare quando esposti all'acqua. Gli scienziati hanno condotto questa ricerca utilizzando strumenti di diffusione di neutroni presso l'ORNL Spallation Neutron Source (SNS).

Hanno scoperto che alcune parti delle molecole erano in grado di muoversi più facilmente una volta idratate. Questo fattore potrebbe influenzare l'efficienza con cui un farmaco assume forme associate a diverse funzioni biologiche, come il legame a una proteina bersaglio e l'inibizione dell'attività virale. I risultati di questo progetto, ora pubblicato in ACS Omega e il Journal of Physical Chemistry Letters , potrebbe aiutare gli esperti a comprendere i meccanismi attraverso i quali le molecole dei farmaci hanno il potenziale per mitigare l'impatto dell'infezione virale.

"Il corpo umano è composto per circa il 60% da acqua. Quando i farmaci sono nel nostro corpo e interagiscono con le molecole d'acqua, non si muoveranno come quando sono in uno stato cristallino, " ha detto Matthew Stone, uno scienziato dello strumento ORNL coinvolto nello studio. "Avere una comprensione fondamentale di come i farmaci potrebbero agire nei corpi umani potrebbe aiutare gli scienziati a determinare quali molecole sono efficaci contro il virus".

Lo studio ha analizzato tre molecole:remdesivir, un farmaco antivirale sviluppato per curare la malattia da virus Ebola; desametasone, uno steroide comunemente usato per condizioni autoimmuni e infiammatorie; e idrossiclorochina, un farmaco immunosoppressore creato per prevenire e curare la malaria. I primi lavori del team si sono concentrati sull'idrossiclorochina, quando è stato studiato come trattamento per il COVID-19, ma poiché nuovi candidati sono stati identificati dalla comunità medica, il progetto si è spostato sullo studio di remdesivir e desametasone.

Il team ha esaminato specificamente i gruppi metilici delle molecole del farmaco, che sono gruppi funzionali costituiti da un atomo di carbonio centrale e tre atomi di idrogeno ramificati. I gruppi metilici sono spesso inclusi nelle molecole dei farmaci perché possono migliorare significativamente la potenza del farmaco, un fenomeno noto come effetto magico metilico. Alcuni scienziati ritengono che questo miglioramento si verifichi perché i gruppi metilici possono influire sul modo in cui i farmaci si legano alle proteine ​​bersaglio, sciogliere nei liquidi, e sono scomposti dagli enzimi.

Utilizzando la BASE, VISIONE, SEQUOIA, e spettrometri CNCS presso SNS, i ricercatori hanno misurato le dinamiche del gruppo metilico all'interno di campioni di farmaci secchi e variamente idratati. Ogni strumento fornisce una visione unica di come le molecole vibrano o cambiano forma e quanta energia richiedono questi movimenti. La combinazione di questi diversi set di dati ha consentito al team di creare un quadro completo di come si comportano queste molecole di farmaci.

"Utilizzando la spettroscopia, possiamo esaminare come si muovono gli atomi in un materiale. Con questa tecnica, stiamo cercando di aiutare a costruire una libreria di come queste molecole di farmaci funzionano su scala atomica, ", ha affermato Timmy Ramirez-Cuesta, scienziato dello strumento dell'ORNL e coautore dello studio.

I neutroni sono particolarmente adatti per questa ricerca perché interagiscono fortemente con elementi leggeri come l'idrogeno, che sono abbondanti nelle molecole dei farmaci, e i loro livelli di energia possono essere simili alle energie degli atomi in movimento. La somiglianza consente ai neutroni di rilevare l'energia associata a sottili vibrazioni e rotazioni atomiche con un alto grado di precisione. "Il SNS è estremamente utile perché gli strumenti della struttura hanno specializzazioni uniche che coprono diverse fasce energetiche, " disse Pietra.

I ricercatori hanno quindi fatto affidamento sulla modellazione al computer per collegare determinati movimenti molecolari a picchi di energia specifici nei loro dati, come identificare diversi strumenti musicali durante l'ascolto di una canzone.

"Quando si misurano i livelli di energia dei movimenti molecolari, all'inizio non sai esattamente quali movimenti specifici stanno causando picchi di energia. Però, possiamo simulare i moti molecolari in un modello e calcolare l'energia necessaria affinché determinati movimenti si verifichino, " disse Yongqiang Cheng, uno scienziato di strumenti ORNL coinvolto in questa ricerca. "Allineando i picchi di energia simulati con i picchi di energia misurati, puoi capire meglio come si muove una molecola."

I risultati hanno mostrato che l'esposizione dei farmaci all'acqua fa sì che le molecole diventino più disordinate, simile a come una zolletta di zucchero inizia a dissolversi quando è bagnata. I ricercatori hanno scoperto che, quando le molecole del farmaco diventavano più disordinate a causa dell'idratazione, i gruppi metilici richiedono molta meno energia per ruotare.

"L'introduzione dei campioni di droga nell'acqua ha spesso causato un disordine del materiale nel nostro studio, e in questo stato disordinato, i gruppi metilici potrebbero muoversi più facilmente tra le configurazioni, " ha affermato lo scienziato dello strumento ORNL Alexander Kolesnikov e coautore dello studio.

I risultati suggeriscono che l'analisi dei candidati farmaci in uno stato disordinato indotto dall'idratazione potrebbe offrire maggiori informazioni sulle dinamiche delle molecole dei farmaci nei corpi umani.

"Molti scienziati studiano la struttura cristallina di diversi farmaci per capire meglio come funzionano, ma abbiamo trovato, in realtà, queste molecole possono comportarsi in modo molto diverso, " disse Eugenio Mamontov, uno scienziato di strumenti ORNL e corrispondente autore degli studi pubblicati.

Certo, il gruppo metilico è solo una parte di queste molecole di farmaco, e sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio come questi farmaci potrebbero agire nelle cellule umane. Inoltre, per ottenere ulteriori informazioni sulla potenza di questi farmaci, gli scienziati devono anche studiare come cambiano i loro movimenti molecolari quando interagiscono con le proteine ​​bersaglio.

I prossimi passi del team di ricerca includono l'esame di altri candidati terapeutici che hanno mostrato potenziale come trattamenti COVID-19.

"Questo è un progetto in continua evoluzione, ma il nostro obiettivo generale è quello di utilizzare la forte esperienza in spettroscopia dell'ORNL per aiutare gli scienziati a saperne di più su queste molecole di farmaci e ad avvicinarsi di un passo alla ricerca di soluzioni efficaci per il trattamento di questa malattia, " disse Cheng.