I peptidi macrociclici sono candidati promettenti per i prodotti farmaceutici, ma il loro screening è difficile. Gli scienziati hanno ora sviluppato un facile da usare, test di screening ad alto rendimento per peptidi ciclici con affinità per l'ubiquitina, una proteina che aiuta a degradare le proteine ​​e indurre la morte cellulare. I risultati potrebbero portare a nuovi farmaci candidati contro il cancro, secondo lo studio pubblicato sulla rivista Angewandte Chemie .

I farmaci a base di peptidi (piccole proteine) sono spesso troppo grandi per passare attraverso le membrane cellulari. Per rendere tali peptidi più compatti e stabili, e quindi più efficienti, i ricercatori stanno studiando le loro versioni chiuse, chiamati peptidi macrociclici. I prodotti farmaceutici a base di peptidi macrociclici sono candidati interessanti per la modulazione di proteine ​​regolatrici, che è un obiettivo importante nella ricerca sul cancro.

Però, lo screening per tali peptidi è difficile. "Gli approcci di screening ben consolidati richiedono spesso una strumentazione molto costosa e una formazione adeguata, " afferma Ashram Brik del Technion-Israel Institute of Technology, Israele, chi è impostato per sviluppare strategie alternative.

I ricercatori hanno progettato un semplice test di screening basato sul legame competitivo. Il legame competitivo significa che i peptidi sconosciuti vengono testati per la loro capacità di spostare un peptide noto con un'affinità di legame nota a un bersaglio. La lettura è semplicemente il cambiamento nella fluorescenza, che è fornito dall'etichetta di fluorescenza attaccata al peptide noto. I ricercatori affermano che questa configurazione consente un rapido, ad alto rendimento, a buon mercato, e screening di facile implementazione delle librerie di peptidi.

I ricercatori hanno utilizzato il test per individuare i peptidi che si legano fortemente all'ubiquitina, una piccola proteina cellulare che le cellule usano per etichettare le proteine ​​disfunzionali e contrassegnarle per la degradazione. Hanno identificato diversi candidati peptidici con elevata affinità di legame, che potrebbe essere ulteriormente ottimizzato per renderli più funzionali.

"Per esempio, abbiamo sottoposto i peptidi a chimiche come alchilazione arilazione, ossidazione e dimerizzazione, il primo passo per produrre peptidi policiclici, " ha detto Brik. "I peptidi policiclici hanno un valore aggiunto cruciale per essere considerati come candidati ai farmaci." Gli scienziati presumono che la ciclizzazione renda i peptidi più stabili rispetto ai loro analoghi aperti, e le loro forme compatte li aiutano ad entrare più facilmente nelle cellule.

Gli autori hanno preparato dimeri di peptidi ciclici che legano l'ubiquitina, dove sono collegati due peptidi ciclici identici, e li ha esaminati di nuovo per la loro affinità con l'ubiquitina. Hanno scoperto candidati fortemente vincolanti e li hanno testati per il loro ruolo regolatorio nelle linee cellulari tumorali vive. Gli autori hanno scoperto che i peptidi ciclici dimerici sono entrati facilmente nelle cellule e hanno indotto la morte cellulare, ed erano più potenti del peptide di controllo.

Inoltre, gli autori suggeriscono che i nuovi peptidi circolari potrebbero essere etichettati e usati come agenti coloranti per l'ubiquitina con proprietà simili agli anticorpi.