I ricercatori hanno identificato un meccanismo critico che consente ai batteri mortali di acquisire resistenza agli antibiotici.

I risultati offrono un potenziale nuovo bersaglio farmacologico nella ricerca di nuovi antibiotici efficaci mentre affrontiamo la crescente minaccia della resistenza antimicrobica (AMR) e delle infezioni causate da agenti patogeni batterici.

Lo studio ha studiato gli antibiotici chinolonici che sono usati per trattare una serie di infezioni batteriche, compresa la tubercolosi (tubercolosi). I chinoloni agiscono inibendo gli enzimi batterici, girasi e topoisomerasi IV, impedendo così la replicazione del DNA e la sintesi dell'RNA essenziale per la crescita.

Sono agenti antimicrobici di grande successo ampiamente utilizzati nella medicina attuale, tuttavia la resistenza batterica ad essi e ad altri trattamenti è un problema serio.

Precedenti studi avevano identificato un meccanismo di resistenza causato dalla produzione di proteine ​​ripetute pentapeptidiche (PRP), una famiglia di molecole che agiscono anche come inibitori della DNA girasi.

Uno di questi, chiamato MfpA, conferisce resistenza ai chinoloni al Mycobacterium tuberculosis, l'agente eziologico della tubercolosi.

In questo studio i ricercatori del John Innes Center nel gruppo del professor Tony Maxwell hanno cercato di scoprire come i PRP come MfpA, lavorare a livello molecolare.

Hanno purificato MfpA da Mycobacterium smegmatis, un parente stretto di M. tuberculosis, e ha dimostrato che può inibire la reazione di superavvolgimento della DNA girasi, il bersaglio dei chinoloni nella tubercolosi che causano micobatteri.

Ulteriori indagini hanno dimostrato che MfpA può prevenire l'avvelenamento della girasi da parte dei chinoloni, proteggendo così la cellula ospite batterica dall'antibiotico.

Utilizzando la cristallografia a raggi X, i ricercatori hanno dimostrato che MfpA si lega al dominio ATPasi della girasi, e che questo spiega la sua capacità sia di inibire la reazione di superavvolgimento che di prevenire l'avvelenamento da chinoloni.

"Non ci aspettavamo che l'esatto meccanismo di MfpA fosse la prevenzione del legame del DNA al dominio della girasi ATPasi; questa è una modalità d'azione unica, " ha detto il professor Tony Maxwell, corrispondente autore dello studio.

"Riteniamo che questa comprensione aiuterà a guidare nuove idee per lo sviluppo di antibiotici tra accademici e ricercatori nel settore farmaceutico, " Ha aggiunto.

Ulteriori lavori investigativi riguarderanno la modellazione molecolare basata sulla struttura MfpA-girasi per progettare piccole molecole che potrebbero imitare questa interazione e offrire maggiori informazioni su come funziona.

Lo studio "Proteina ripetitiva del pentapeptide, MfpA, interagisce con la DNA girasi micobatterica come mimico del segmento T del DNA" appare in PNAS .