Un gruppo di scienziati dell'Università di scienza e tecnologia di Hong Kong (HKUST) ha ottenuto una sintesi catalitica asimmetrica di tetraarilmetani mediante catalisi fosforica chirale. Con questo processo, due librerie di CTAM strutturalmente distinte sono state sintetizzate in modo efficiente con elevata enantioselettività. Uno studio preliminare sull'attività biologica ha indicato che queste molecole sferiche sono agenti antitumorali molto promettenti.

La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Catalisi della natura il 14 dicembre, 2020.

Nelle molecole dei farmaci è stata a lungo osservata una forte propensione verso molecole lineari e a forma di disco. In contrasto, molecole sferiche sono state utilizzate in molte meno occasioni, a causa della mancanza di un accesso efficiente a quest'ultimo spazio chimico. Nello specifico, strategie efficienti per sintetizzare tetraarilmetani, una famiglia unica di molecole sferiche, sono rimasti scarsi.

Tetraarilmetani chirali (CTAM), una famiglia unica di molecole sferiche che portano quattro diversi gruppi arilici con stereochimica definita, rimangono come un mistero a causa della mancanza di una sintesi asimmetrica efficiente. La sfida nella sintesi asimmetrica dei CTAM risiede non solo nell'elevata barriera nel creare il legame CC estremamente congestionato che collega il carbonio centrale e gli anelli arilici mediante strategie convenzionali, ma anche la difficoltà nella stereodifferenziazione tra gli anelli arilici esistenti e probabilmente simili quando si attacca un nuovo anello arilico al carbonio centrale.

"La difficoltà associata alla sintesi dei tetraarilmetani chirali è che la formazione di legami estremamente affollati attorno a un piccolo atomo di carbonio richiede il superamento di una sostanziale barriera energetica, " ha detto Jianwei Sun, il principale ricercatore del gruppo e professore presso il Dipartimento di Chimica, HKUST. "L'altra difficoltà è che il legame deve essere realizzato con un orientamento 3D definito. Questi due requisiti riducono sostanzialmente le possibilità di successo, ma siamo stati in grado di superare utilizzando una strategia di tagging."

Partendo da triarilmetanolo opportunamente etichettati, il protocollo sfrutta le interazioni del legame idrogeno nei principali intermedi para-chinone methide e indolo iminio per costruire due librerie di CTAM enantioarricchiti.

"Inizialmente, abbiamo ipotizzato che un triarilmetano racemo con un gruppo uscente sul carbonio centrale sarebbe stato facilmente attivato da un catalizzatore per generare l'intermedio catione triarilmetilico, "Continuò Sun. "Abbiamo etichettato due dei tre gruppi arilici in modo diverso. Quando un gruppo ossidrile è attaccato a uno dei gruppi arilici, la coppia ionica chirale intermedia potrebbe essere ulteriormente stabilizzata come chinone methide (QM) legato a idrogeno. L'altro tag fornisce quindi un'interazione di legame idrogeno secondario per fornire la differenziazione chiave".

Le molecole sferiche chirali sintetizzate con questo metodo hanno mostrato un'attività promettente contro le cellule tumorali e l'enterovirus. Il gruppo prevede di creare una libreria ampia e diversificata di tali molecole sferiche per l'ottimizzazione del piombo e lo studio delle relazioni tra attività strutturate, che alla fine porterebbe a ulteriori opportunità di collaborazione con competenze in chimica farmaceutica, biologia chimica, biologia virale, e farmacologia.

"Alta efficienza e selettività sono i punti in cui il nostro approccio asimmetrico catalitico brilla davvero, " ha osservato Sun. "Siamo entusiasti di iniziare questa esplorazione di un nuovo paradigma dello spazio chimico precedentemente trascurato".