Gli scienziati dell'Università del Wisconsin-Madison hanno sviluppato un modo per utilizzare il meccanismo di riciclaggio di una cellula per distruggere le proteine ​​che causano malattie, una tecnologia che potrebbe produrre tipi completamente nuovi di farmaci.

Alcuni tumori, ad esempio, sono associati a proteine ​​anomale o ad un eccesso di proteine ​​normalmente innocue. Eliminandoli, i ricercatori ritengono di poter trattare la causa alla base della malattia e ripristinare un sano equilibrio nelle cellule.

La nuova tecnica si basa su una precedente strategia di ricercatori e aziende farmaceutiche per rimuovere le proteine ​​che risiedono all'interno di una cellula, e si espande su questo sistema per includere proteine ​​all'esterno o sulla superficie delle cellule epatiche.

"Nel passato, per sviluppare un nuovo farmaco, spesso avevamo bisogno di trovare una molecola che si legasse alla proteina di interesse e cambiasse anche la funzione della proteina. Ma ci sono molte potenziali proteine ​​associate a malattie la cui funzione non puoi bloccare facilmente, "dice Weiping Tang, un professore di farmacia e chimica presso l'Università del Wisconsin-Madison che ha guidato la nuova ricerca. "Con la strategia mirata di degradazione delle proteine, possiamo andare dietro a molte di quelle proteine."

Codolo, con i colleghi della UW-Madison School of Pharmacy, ha dimostrato il nuovo metodo in esperimenti di proof-of-concept su cellule epatiche cresciute in laboratorio. Sono stati in grado di neutralizzare più proteine ​​extracellulari, compreso EGFR, una proteina associata al cancro. Gli scienziati hanno pubblicato i loro risultati il ​​4 marzo sulla rivista Scienze Centrali ACS .

La tecnologia funziona in modo molto simile al sistema di raccolta dei rifiuti di una città. Gli anticorpi attaccano i tag per la distruzione a proteine ​​specifiche, contrassegnandoli come indesiderati. Una proteina navetta sulla cellula epatica, servendo come una specie di camion della spazzatura, riconosce questi marcatori, inghiotte la proteina, e lo traghetta al compartimento di digestione delle proteine ​​della cellula, che scompone la proteina in parti riutilizzabili.

Molti ricercatori negli ultimi anni, compreso il gruppo Tang, hanno sviluppato strumenti per mirare selettivamente alla distruzione di alcune proteine ​​cellulari che si trovano all'interno delle cellule, denominati PROTAC. Diversi farmaci a base di PROTAC sono ora in fase di sperimentazione clinica per il trattamento di diversi tipi di cancro.

Il laboratorio Tang sta ora espandendo l'ambito dei bersagli ad altre proteine ​​che si trovano all'esterno o sulla superficie delle cellule epatiche. si sono rivolti al lisosoma, un compartimento della cellula che digerisce e distrugge tutti i tipi di materiali, compreso ciò che la cellula inghiotte dall'esterno. Poiché il fegato è l'organo principale che scompone le proteine ​​nel corpo, è un tessuto ideale per degradare selettivamente le proteine ​​indesiderate.

Per accedere al lisosoma, i ricercatori hanno fatto affidamento su uno shuttle lisosomiale chiamato ASGPR. La navetta si trova principalmente sulla superficie delle cellule epatiche. Riconosce alcuni zuccheri sulle proteine ​​e fornisce le proteine ​​al lisosoma per la digestione.

Per incoraggiare l'ASGPR a riconoscere e aiutare a distruggere le proteine ​​che causano malattie, i ricercatori in studi precedenti hanno appreso che potevano legare tre zuccheri specifici alle proteine. Ma prima hanno dovuto capire come attaccarli alle proteine ​​che volevano eliminare.

Il gruppo di Tang si è concentrato sugli anticorpi, che sono candidati ideali poiché riconoscono e si legano a proteine ​​specifiche. Il team ha attaccato il tag zuccherino che avrebbe attivato l'ASGPR a un anticorpo che avrebbe rintracciato le proteine ​​specifiche che speravano di distruggere. In questo modo, gli scienziati potrebbero trasportare la proteina al lisosoma delle cellule epatiche con questo sistema di raccolta dei rifiuti altamente mirato.

Hanno testato la loro tecnologia contro diverse proteine, compreso EGFR, che i tumori producono in eccesso. Attaccando il tag zuccherino a un anticorpo EGFR, gli scienziati sono stati in grado di esaurire una quantità significativa della proteina che altrimenti si sarebbe accumulata al di fuori delle cellule epatiche cancerose coltivate in laboratorio.

Il laboratorio di Tang sta ora lavorando per perfezionare il metodo ASGPR rendendolo più efficace, e per espandere la strategia per distruggere le proteine ​​sulla superficie di altri tipi di cellule. Sono anche interessati a collaborare con altri ricercatori per aiutarli a testare la rimozione di una gamma più ampia di proteine ​​associate alla malattia.

"Credo che ci sia un grande futuro davanti a noi, ma dobbiamo investire le nostre risorse e il nostro tempo per studiare ulteriormente la strategia di degradazione delle proteine, "dice Tang.