Quando qualcosa non va con il tuo sistema immunitario, la tua digestione o il tuo sistema endocrino, recettori nucleari, come vengono chiamati, potrebbe essere coinvolto. Se necessario, il funzionamento di queste proteine ​​regolatrici può essere alterato con farmaci, ma questo comporta il rischio molto reale di spiacevoli effetti collaterali. Il dottorando Femke Meijer ha cercato e trovato molecole che potrebbero essere utilizzate come farmaci per le malattie autoimmuni, ma con minori effetti collaterali. Meijer difende la sua tesi presso il dipartimento di Ingegneria Biomedica il 23 giugno.

Il nostro corpo ha esattamente 48 tipi di recettori nucleari. Queste sono proteine ​​che fluttuano nelle nostre cellule e possono essere attivate da tutti i tipi di molecole segnale come gli ormoni. Quando questo accade, il recettore nucleare in questione emette un'istruzione nel nucleo cellulare per produrre altre proteine ​​particolari. L'arresto o l'attivazione di questi recettori nucleari è il meccanismo mediante il quale un farmaco su sei ottiene l'effetto previsto. L'esempio più noto è molto probabilmente la pillola contraccettiva. "Questo agisce sui recettori degli estrogeni e del progesterone, ", afferma il dottorando Femke Meijer.

Come parte della sua ricerca, Meijer ha studiato un altro recettore nucleare, RORỿt, che regola la produzione di citochine e come tale gioca un ruolo nella genesi delle reazioni infiammatorie. Alcuni farmaci per le malattie autoimmuni, come reumatismi, psoriasi, asma, e il morbo di Crohn, sfruttare questa funzione a proprio vantaggio e mirare a spegnere questo recettore nucleare. "Lo fanno bloccando quello che è noto come il suo sito di legame con una molecola, in modo che questo particolare recettore nucleare, RORỿt, è disattivato, " spiega Meijer.

Effetti collaterali

Sfortunatamente, i siti di legame di tutti i 48 recettori nucleari sono abbastanza simili. Di conseguenza, questi farmaci comportano il rischio di influenzare inavvertitamente altri recettori nucleari con funzioni molto diverse.

Come Meijer tiene a sottolineare, questo può portare a effetti collaterali indesiderati. Per esempio, aumento di peso nel caso del prednisone, che combatte le reazioni infiammatorie, perché questo farmaco agisce anche sul nostro metabolismo. E basti pensare ai recettori nucleari su cui agisce la pillola contraccettiva; non vorresti che un farmaco per i reumatismi ti lasciasse sterile.

Nel 2015, nel Biologia Chimica gruppo guidato dal professor Luc Brunsveld, dove Meijer ha condotto la sua ricerca di dottorato, Si è scoperto che RORỿt ha una proprietà speciale:oltre al solito sito di legame, la "porta d'ingresso", questo recettore nucleare possiede anche una "porta sul retro" a cui possono legarsi altre molecole. Marcel Scheepstra, poi un dottorando nel gruppo, trovato una molecola che bloccava sempre l'effetto di RORỿt, indipendentemente dalla presenza di ormoni naturali. Di regola, ad alte concentrazioni, gli ormoni riducono l'efficacia dei farmaci che agiscono in questo modo.

Questo è un risultato molto promettente, soprattutto perché questa molecola ha dimostrato di non avere alcun impatto su quasi tutti gli altri recettori nucleari. La molecola appena scoperta, che può essere definita una "chiave", non si adattava al normale sito di legame, mentre si adattava alla porta sul retro, e questa porta, per quanto si sa, è unico per RORỿt.

Il lavoro di Femke Meijer si basa su questo risultato. Primo, ha senso avere un'altra chiave della porta sul retro di riserva come potenziale medicina. In secondo luogo, la chiave della porta sul retro trovata da Scheepstra aveva due inconvenienti, come spiega:"Quella molecola è stata rapidamente scomposta nel corpo. Inoltre, si è dimostrato capace di legarsi ad un altro recettore nucleare, nel suo normale sito di legame."

Meijer ha quindi esaminato un database informatico di alcune centinaia di migliaia di molecole alla ricerca di una "chiave" con la forma e le proprietà chimiche giuste per adattarsi alla porta sul retro del RORỿt. "Tra i primi 100 candidati risultanti da questa ricerca, continuavamo a vedere spuntare un certo tipo di molecola. Nel laboratorio, abbiamo prodotto una serie di versioni diverse di questa molecola e introdotto RORỿt per vedere se si sarebbero legati alle molecole".

Dopo alcuni passaggi, che comportano ripetuti ritocchi delle nuove versioni, la rilegatura era solo di lavoro, ma non era ancora molto forte. "Una nota positiva, però, stavamo vedendo le molecole candidate arrivare al posto giusto nella proteina. A questo punto, abbiamo sostituito un atomo di azoto con un atomo di ossigeno, " dice Meijer. Questa si è rivelata la scelta giusta. "La molecola ottimizzata si lega molto più saldamente a RORỿt e solo a RORỿt; si lega meno bene al recettore nucleare "sbagliato", "aggiunge Meijer.

Medicinale

Con questa seconda chiave della porta sul retro, Meijer crede di aver trovato una prospettiva interessante per un nuovo farmaco per le malattie autoimmuni, uno che dovrebbe produrre meno effetti collaterali. Cosa c'è di più, un farmaco che utilizza la "porta sul retro" del recettore nucleare potrebbe persino rivelarsi più efficace, perché non deve competere con gli ormoni del corpo, che, Dopotutto, entrare sempre dalla "porta d'ingresso".

Ma Meijer avverte, un medicinale è ancora molto lontano. "Mentre abbiamo dimostrato l'efficacia della molecola nelle cellule, dobbiamo ancora dimostrare lo stesso con gli organismi viventi, come animali o persone. I miei colleghi ci stanno già lavorando." Quanto a lei, Meijer darà l'addio all'università dopo il suo dottorato di ricerca. cerimonia di conferimento e comincerà a lavorare a Symeres a Nijmegen, una società che fa ricerca farmaceutica. "Nel mio nuovo ruolo, Potrò fare lo stesso tipo di ricerca di TU/e, ma poi più vicino all'applicazione. "Davvero, per così dire. Sono eccitato dalla prospettiva."