I chimici di Scripps Research hanno risolto un problema di vecchia data nel loro campo sviluppando un metodo per apportare un tipo di modifica molto utile e precedentemente molto impegnativo alle molecole organiche. La svolta facilita il processo di modifica di una varietà di molecole esistenti per applicazioni preziose, come migliorare la potenza e la durata dei farmaci.

Il nuovo metodo flessibile, per "idrossilazione diretta C-H con ossigeno molecolare, " fa ciò che solo gli enzimi naturali sono stati in grado di fare fino ad ora. È descritto in un articolo di questa settimana in Scienza .

"Ci aspettiamo che questo metodo venga ampiamente adottato per costruire potenziali nuove molecole di farmaci e per modificare e persino riproporre farmaci esistenti, "dice l'investigatore principale Jin-Quan Yu, dottorato di ricerca, la cattedra Bristol Myers Squibb in chimica presso Scripps Research. Yu è anche il professore di chimica Frank e Bertha Hupp.

La maggior parte dei prodotti farmaceutici e innumerevoli altri prodotti chimici sono piccole molecole organiche basate su anelli dorsali di atomi di carbonio. A volte l'anello della spina dorsale include un atomo non di carbonio come l'azoto al posto di un carbonio, nel qual caso si parla di eterociclo.

I chimici nel secolo scorso hanno compiuto enormi progressi nella ricerca di modi per assemblare tali molecole utilizzando reazioni chimiche passo dopo passo, un processo che chiamano sintesi organica. Ma alcuni passaggi di assemblaggio ampiamente desiderati sono rimasti difficili o impossibili utilizzando metodi sintetici.

Uno di questi è la sostituzione di un atomo di idrogeno, che adorna di default i carboni della spina dorsale, con un accoppiamento di un atomo di ossigeno e idrogeno chiamato idrossile. I chimici vorrebbero essere in grado di effettuare una tale sostituzione ovunque su un anello di carbonio, usando il normale O ₂ come fonte di atomi di ossigeno. Però, prendendo in prestito un atomo di ossigeno da O ₂ è molto impegnativo, in particolare quando si modificano composti eterociclici. Sebbene enzimi altamente specializzati e dedicati nelle cellule animali, noti come enzimi del citocromo P450, si sono evoluti per catalizzare questo tipo di reazione, fino ad ora nessun chimico è riuscito nell'impresa con gli strumenti più flessibili della sintesi organica.

Yu e la sua squadra, che includeva i co-primi autori Zhen Li e Zhen Wang, trovato un modo per farlo, utilizzando un insolito "catalizzatore" di reazione. Il catalizzatore include un atomo del metallo prezioso palladio, che è ampiamente usato nella sintesi organica per la sua capacità di rompere i legami che legano gli atomi di idrogeno alle spine dorsali di carbonio delle molecole organiche.

Ma l'ingrediente chiave nel catalizzatore è una piccola molecola organica chiamata piridone, che agisce come una sorta di manico - un "ligando" - sul palladio. Questo legante consente essenzialmente le rimozioni di idrogeno guidate dal palladio e gli attacchi di ossidrili, in modo più flessibile che mai, cambiando la propria identità, cambiando forma, avanti e indietro, tra piridone e una molecola strettamente correlata chiamata piridina. I chimici chiamano tali coppie di molecole interconvertenti "tautomeri".

Yu e i suoi colleghi hanno dimostrato la facilità e il valore del nuovo metodo utilizzandolo per modificare una varietà di farmaci esistenti tra cui il telmisartan che abbassa la pressione sanguigna, il probenecid farmaco per la gotta, e l'acido meclofenamico antinfiammatorio.

"Con questo catalizzatore e il suo ligando tautomerico possiamo aggirare molte delle limitazioni tradizionali su dove possono essere fatte le idrossilazioni quando si costruiscono nuove molecole o si modificano quelle esistenti, " dice Yu.