Quando batteri o virus dannosi entrano nel corpo, le cellule immunitarie individuano proteine ​​rivelatrici note come antigeni sulla superficie degli invasori e inviano eserciti di anticorpi per respingerli. Se alcuni di quegli anticorpi hanno la forma giusta, possono agganciarsi e bloccare gli antigeni come la chiave di un lucchetto.

Ma il nostro sistema immunitario non ha sempre gli anticorpi giusti per combattere un particolare invasore. Quindi negli ultimi decenni gli scienziati hanno imparato a lavorare con animali come cammelli e lama, e utilizzare tecniche di progettazione sintetica in laboratorio, per generare anticorpi che possono essere trasformati in medicinali.

Ad oggi, più di 85 terapie anticorpali sono state approvate dalla FDA, tra cui due concesse autorizzazioni di emergenza per il trattamento di COVID-19.

Nonostante il loro successo, gli approcci attuali hanno degli svantaggi. Nel tentativo di saltare questi ostacoli, ricercatori della Harvard Medical School e dell'Università della California, Irvine, hanno sviluppato un più rapido, più semplice, e una tecnologia adattativa più economica per generare anticorpi altamente specializzati.

Hanno già utilizzato la piattaforma, soprannominato AVANTI, sviluppare anticorpi contro il virus che causa il COVID-19. Altri gruppi stanno ora studiando quegli anticorpi come base per test diagnostici e terapie.

"Crediamo che AHEAD sarà un potente strumento per scoprire e ottimizzare rapidamente gli anticorpi, soprattutto per affrontare i patogeni in rapida evoluzione, " ha detto Andrew Kruse, professore di chimica biologica e farmacologia molecolare presso il Blavatnik Institute presso HMS e co-investigatore senior dello studio con Chang Liu presso l'UC Irvine.

La scoperta più rapida di anticorpi potrebbe accelerare lo sviluppo di farmaci, test diagnostici, ed esperimenti scientifici di base.

Come riportato il 24 giugno in Natura chimica biologia , il metodo utilizza il lievito per produrre centinaia di milioni di diversi frammenti di anticorpi sintetici chiamati nanocorpi. I ricercatori possono rilasciare il loro antigene di interesse, come la proteina spike che SARS-CoV-2 utilizza per entrare e infettare le cellule umane, in una fiala di lievito e vedere quali nanocorpi si attaccano.

Il team ha progettato il lievito in modo che i nanocorpi evolvano ad ogni generazione. Ciò consente ai ricercatori di prendere i vincitori del primo round, metterli in una nuova fiala, e condurre un secondo tipo per ottenere nanocorpi che si agganciano all'antigene con ancora più successo. Possono eseguire round aggiuntivi finché non sono soddisfatti di avere uno o più nanocorpi che si legano bene, e lega solo, all'antigene che causa la malattia, massimizzare la possibilità di sviluppare una terapia che sia efficace e abbia effetti collaterali minimi.

L'intero processo utilizza tecniche di coltura del lievito standard di laboratorio e richiede solo una settimana e mezza o tre. I ricercatori possono cercare nanocorpi contro molti antigeni diversi contemporaneamente.

"Possiamo evolvere anticorpi a velocità e scala precedentemente inaccessibili, " ha detto Kruse. "È un nuovo modo di fare ingegneria combinatoria delle proteine".

AHEAD è l'abbreviazione di Autonomous Hypermutation yEast surface Display.

Il lavoro si basa su una precedente piattaforma guidata da Kruse e da un collega dell'Università della California, San Francisco. La nuova versione si differenzia per le sue capacità di evoluzione autonoma, che imitano il modo in cui gli anticorpi si evolvono naturalmente nei lama e nei cammelli.

"È emozionante portare questo potente processo immunitario negli animali alle cellule di lievito, " disse Conor McMahon, co-primo autore dell'articolo con Alon Wellner nel laboratorio Liu. McMahon ha condotto il lavoro mentre era un borsista post-dottorato nel laboratorio Kruse. Ora è un Vertex Fellow presso Vertex Pharmaceuticals.

Potenziale pandemico

Mentre AHEAD ha il potenziale per produrre anticorpi contro minacce come i tumori e le proteine ​​coinvolte nelle condizioni autoimmuni, Kruse e colleghi sono concentrati per il momento sull'utilizzo della tecnologia per combattere il COVID-19.

"Volevamo portare avanti questo progetto il più velocemente possibile, "disse Kruse, "e speriamo di poter agire ancora più rapidamente se qualcosa come questa pandemia dovesse accadere di nuovo".

Quando i ricercatori hanno introdotto gli antigeni SARS-CoV-2 nelle fiale di lievito, hanno scoperto nanocorpi che li hanno neutralizzati almeno così come, e in alcuni casi meglio di, anticorpi esistenti generati da pazienti umani, animali, ed esperimenti di laboratorio.

I nanocorpi hanno avuto un successo variabile nel convincere gli antigeni a legarsi a loro invece che al recettore ACE2, che SARS-CoV-2 utilizza per entrare nelle cellule umane.

Alcuni colleghi che sono andati avanti con i candidati nanobody più promettenti hanno iniziato a vedere risultati simili nei modelli animali, mentre altri stanno usando i nanocorpi per cercare di sviluppare strumenti migliori per rilevare SARS-CoV-2 e i relativi coronavirus, secondo Kruse e co-autori.

AHEAD potrebbe anche aiutare gli esperti a rispondere più velocemente quando sorgono nuove varianti di SARS-CoV-2 o agenti patogeni completamente nuovi.

"Se SARS-CoV-2 si evolve in un modo che sfugge alle attuali terapie anticorpali di emergenza, dovremmo essere in grado di evolverne di nuovi in ​​circa due settimane per bloccare le varianti di fuga, " disse Krus.

Poiché "quasi tutti i laboratori di biologia" sono attrezzati per utilizzare le attrezzature e le tecniche semplici, AHEAD dovrebbe consentire a molti gruppi di lavorare per trovare soluzioni a future epidemie "in una risposta distribuita che soddisfi l'urgenza del problema, " ha aggiunto Kruse.

I laboratori di Debora Marks, assistente professore di biologia dei sistemi presso HMS, e Gionatan Abramo, assistente professore di microbiologia presso HMS, contribuito all'opera. Il team ha pubblicato un documento correlato in Comunicazioni sulla natura dettagliando le nuove tecniche computazionali che hanno sviluppato per abilitare AHEAD.