E se ci fosse un modo per i pazienti con dolore di ottenere tutto il potere antidolorifico degli oppioidi senza nessuno degli effetti collaterali che creano dipendenza?

Gli oppioidi sono uno dei farmaci antidolorifici più potenti disponibili, ma milioni di americani hanno lottato con l'abuso di oppioidi da prescrizione dopo essere rimasti agganciati ai sentimenti di calma ed euforia che inducono anche loro. Ma una nuova ricerca suggerisce che potrebbe esserci un modo per adattare chimicamente gli oppioidi per ridurre il loro potenziale di dipendenza.

La prima ondata dell'epidemia di oppiacei negli Stati Uniti è iniziata negli anni '90. Entro il 2015, circa 11,5 milioni di americani erano alle prese con l'abuso di oppioidi da prescrizione. I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie stimano che quasi 500, 000 persone sono morte per overdose da oppiacei dal 1999 al 2019. Rapporti recenti hanno dimostrato che questa crisi sanitaria in corso si è solo intensificata durante la pandemia di COVID-19. Gli Stati Uniti hanno raggiunto il record di 93, 000 morti per overdose nel 2020, un aumento del 29% rispetto all'anno precedente.

Molte persone con dipendenza da oppiacei riferiscono di utilizzare questi farmaci per alleviare il dolore fisico:il trattamento del dolore cronico è una delle principali cause di abuso di oppiacei. Ma attualmente non esistono farmaci equivalenti in grado di fornire lo stesso livello di sollievo dal dolore senza il potenziale rischio di dipendenza.

Un oppioide che crea meno dipendenza, però, potrebbe essere uno strumento importante per affrontare l'epidemia di oppioidi. Sono un chimico fisico interessato a questo problema, e il mio gruppo di ricerca ha utilizzato la chimica computazionale per studiare come gli oppioidi come la morfina possono essere riprogettati per colpire specifiche regioni del dolore senza influenzare il cervello.

La biochimica degli oppioidi

Esistono molte classi diverse di oppioidi che variano nella struttura chimica. Però, tutti gli oppioidi contengono lo stesso tipo di gruppo chimico che determina la loro attività biochimica. Morfina, ossicodone e idrocodone appartengono alla stessa classe principale di oppioidi epossimorfinani e condividono strutture chimiche quasi identiche.

Fentanil, d'altra parte, appartiene alla classe degli oppioidi fenilpiperidina e ha un aspetto molto diverso.

Le strutture chimiche di queste molecole saranno un po' misteriose se non hai mai seguito un corso di chimica organica. Però, possiamo semplificare il quadro concentrandoci su ciò che è comune tra loro. Entrambe le molecole contengono un azoto che fa parte di quello che viene chiamato un gruppo amminico. Questo gruppo può caricarsi positivamente tramite una reazione chimica che avviene in ambienti a base d'acqua come il flusso sanguigno.

Questa struttura carica positivamente è la forma biochimicamente attiva dell'oppioide:non avrà alcun effetto sul tuo corpo finché non otterrà questa carica positiva. La carica positiva sull'azoto aiuta questi farmaci a legarsi al sito bersaglio in cui ha origine il dolore e a fornire sollievo.

Il tipico livello di acidità del corpo di una persona media fornisce le condizioni ideali affinché la morfina e il fentanil si carichino positivamente. Ciò significa che quasi tutto il farmaco consumato sarà biochimicamente attivo in tutto il corpo. Che sia nel cervello o nel sito della lesione, le cellule di tutto il corpo sentiranno gli effetti del farmaco.

Rendere gli oppioidi meno avvincenti

Molte delle qualità di dipendenza degli oppioidi sono dovute alle sensazioni di calma ed euforia che inducono nel cervello. Per condizioni come l'artrite e la ferita e il dolore postoperatorio, però, questi farmaci devono colpire solo le aree malate o ferite del corpo per fornire sollievo dal dolore. La domanda che i ricercatori devono affrontare è se sia possibile limitare l'effetto degli oppioidi a specifiche aree del corpo senza influenzare il cervello.

Una soluzione proposta di recente si concentra sulla differenza di acidità tra tessuto danneggiato e sano. Il tessuto danneggiato è più acido del tessuto sano a causa di un processo noto come acidosi, dove si raccolgono l'acido lattico e altri sottoprodotti acidi prodotti dal tessuto danneggiato. Ciò significa che un oppioide potrebbe essere potenzialmente alterato per essere caricato positivamente e attivo solo nel tessuto danneggiato, rimanendo neutrale e inattivo nei tessuti normali. Il farmaco sarebbe biochimicamente attivo solo a un livello di acidità più elevato rispetto a quello riscontrato nei tessuti sani.

Questa teoria è stata esplorata per la prima volta utilizzando il fentanil. I ricercatori hanno scoperto che l'introduzione di un atomo di fluoro (F) vicino all'azoto nel gruppo amminico può abbassare l'intervallo di acidità in cui è attivo il fentanil, rendendo meno probabile che sia attivo ai normali livelli di acidità del corpo.

L'aggiunta di fluoro al fentanil ha mostrato un aumento dell'attività degli oppioidi nelle condizioni più acide del tessuto danneggiato rispetto al tessuto sano. Ciò significava che il farmaco si "attivava" solo in parti del corpo che necessitavano di sollievo dal dolore. Inoltre, ha mostrato una diminuzione dei gravi effetti collaterali associati agli oppioidi, come il potenziale di dipendenza e i tassi di respirazione anormalmente ridotti, pur fornendo sollievo dal dolore.

I miei colleghi ed io abbiamo recentemente esteso questo quadro alla morfina. Abbiamo dimostrato che sostituzioni simili di fluoro possono anche regolare l'intervallo di acidità attiva della morfina per colpire specificamente il tessuto danneggiato. Dato che le molecole della stessa classe di oppioidi della morfina condividono strutture simili, crediamo che questo approccio funzionerebbe anche con altri oppioidi come l'idrocodone e l'ossicodone.

Trattare efficacemente il dolore senza mettere i pazienti a rischio di dipendenza rimane un problema significativo nell'assistenza sanitaria. Questo approccio è stato testato solo in ambienti di laboratorio e potrebbe non essere disponibile in farmacia per un po' di tempo, se mai. Ma l'alterazione chimica degli oppioidi esistenti è una strada promettente verso lo sviluppo di farmaci che alleviano il dolore senza causare dipendenza.

Questo articolo è stato ripubblicato da The Conversation con una licenza Creative Commons. Leggi l'articolo originale.