A, Heatmap che descrive l'effetto degli inibitori della libreria di farmaci sul livello di espressione di BTLA nelle cellule RAW264.7 mediante western blotting in-cell. Vengono annotati i primi 10 farmaci che inibiscono (a sinistra) e migliorano (a destra) l'espressione di BTLA. B, Struttura del composto identificato per potenziare l'attività BTLA. C, Colorazione di immunofluorescenza dei tessuti della milza nei topi del gruppo CLP e CLP+CP-673451 valutati con anti-BTLA (rosso). I nuclei sono colorati con DAPI (blu). Barra della scala, 20μm/50μm. La citometria a flusso è stata utilizzata per rilevare l'espressione di BTLA nei linfociti T CD4+, nei linfociti T CD8+ e nei linfociti B nella milza un giorno dopo la sepsi. D, Grafico a barre che confronta le misurazioni dell'mRNA di BTLA in campioni di milza di topo dei gruppi CLP e CLP+CP-673451 il 1° e il 3° giorno dopo la sepsi. **, P <0,01. E, Analisi del tasso di sopravvivenza di topi modello CLP trattati con o senza CP-673451. Credito:Science China Press
In uno studio condotto dal Dr. Jianxin Jiang (Institute of Department of Trauma Medical Center, Daping Hospital, State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Army Medical University), un team ha esaminato una libreria di inibitori della chinasi altamente selettiva e ha scoperto che CP-673451 può sovraregolare l'espressione di BTLA sugli immunociti e ridurre la mortalità correlata alla sepsi.
Il team ha anche scoperto che il trattamento con CP-673451 migliorava principalmente l'espressione di BTLA in CD4 + T, CD8 + Cellule T e cellule B. Il trattamento con CP-673451 era associato a una ridotta lesione polmonare indotta da sepsi come l'infiltrazione di cellule infiammatorie e i setti alveolari ispessiti erano significativamente ridotti.
La somministrazione di CP-673451 può ridurre significativamente il rilascio di enzimi nel cuore, nei reni e nel fegato nei topi settici. Inoltre, la somministrazione di CP-673451 ha anche ridotto l'apoptosi delle cellule immunitarie. In conclusione, CP-673451 potrebbe ridurre il tasso di mortalità dei topi settici proteggendo la funzione degli organi vitali e riducendo l'apoptosi delle cellule immunitarie.
Per chiarire ulteriormente il meccanismo con cui CP-673451 riduce la mortalità nella sepsi, i ricercatori hanno osservato il suo effetto sul rilascio di citochine. La concentrazione sierica di IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α è diminuita significativamente dopo il trattamento con CP-673451 nei topi settici. Inoltre, anche il rilascio di chemochine, come CCL1, CCL2, CCL7 e CXCL13, è stato ridotto significativamente dopo il trattamento con CP-673451 in topi settici.
A, i livelli di controllo delle citochine sieriche, i topi del gruppo CLP trattati con CLP e CP-673451 (CLP + CP-673451) sono stati rilevati dai kit di array di citochine il 1o e il 3o giorno dopo la sepsi. Le citochine etichettate in rosso erano elevate dopo CLP ma significativamente ridotte dopo il trattamento con CP-673451. Le citochine etichettate in blu sono state ridotte sia dopo CLP che dopo il trattamento con CP-673451. B, rilascio di CXCL13 saggiato mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) dal controllo e CLP con o senza trattamento con CP-673451 il 1° e il 3° giorno dopo la sepsi. C, rilascio di CXCL13 saggiato utilizzando ELISA in campioni di siero di pazienti con sepsi e volontari sani. *, P<0,05; **, P<0,01. D, I livelli di controllo di citochine e chemochine sieriche e topi CLP trattati con o senza CP-673451 sono stati rilevati dal chip liquido Luminex. Credito:Science China Press
Questi risultati hanno suggerito che l'inibitore selettivo della chinasi PDGFR CP-673451 potrebbe inibire la chemiotassi dei linfociti T e B inibendo il rilascio di chemochine come CXCL13, CCL1, CCL2 e CCL7, riducendo così il rilascio di citochine da parte dei due gruppi di cellule immunitarie al sangue periferico. Di conseguenza, CP-673451 ha alleviato la tempesta di citochine e ha ridotto la mortalità della sepsi. Pertanto, lo studio ha fornito un nuovo bersaglio terapeutico e un nuovo composto efficace per la sepsi.
La ricerca è stata pubblicata su Science China Life Sciences . + Esplora ulteriormente
