Adattare la dieta o la medicina di una persona in base al loro genoma è stato un obiettivo della comunità medica per decenni, ma la strategia non ha avuto molto successo perché le persone metabolizzano le sostanze chimiche in modo diverso. Un farmaco può funzionare in modo diverso per due pazienti perché hanno un metabolismo diverso, che può essere il risultato di differenze genetiche, ambientali o microbiche.

I ricercatori nel laboratorio del professor Frank Schroeder e colleghi di BTI hanno utilizzato un semplice nematode, Caenorhabditis elegans, come modello sperimentale trattabile che può collegare le differenze nei genomi alle differenze nel metabolismo. L'opera è stata pubblicata su Natura il 6 luglio.

"Gli individui hanno un metabolismo diverso, e questo è importante per il modo in cui diete, malattie e farmaci diversi ci influenzano", ha affermato Schroeder, co-autore dell'articolo. "Devi capire come adattare le raccomandazioni biomediche a persone diverse in base al loro metabolismo individuale."

Comprendere il metabolismo di una persona in base al suo genoma è molto difficile perché uno studio umano non può mai essere veramente replicato per confermare o confutare i risultati, afferma Schroeder, che è anche professore presso il Dipartimento di Chimica e Biologia Chimica della Cornell University.

"Se raccogli i dati da una persona, non avrai mai l'opportunità di campionare un altro individuo con lo stesso background genetico, età, microbioma ed esposizione ambientale", ha affermato Schroeder. "Questo rende estremamente difficile svelare i tratti genetici responsabili di diverse varianti del metabolismo."

Il nematode C. elegans è perfettamente adatto a questo lavoro perché il loro metabolismo è sorprendentemente simile a quello umano e sono ermafroditi autofecondanti, il che consente ai ricercatori di ottenere migliaia di vermi con genomi identici.

"Ogni ceppo di C. elegans può essere considerato un individuo unico", ha affermato Bennett Fox, uno scienziato post-dottorato nel laboratorio di Schroeder e primo autore dell'articolo. "Un altro grande vantaggio è la facilità di modifica del genoma in C. elegans, che ci ha permesso di sperimentare direttamente con ceppi geneticamente modificati e testare le nostre ipotesi su animali viventi".

I ricercatori hanno esaminato quattro ceppi "individuali" di vermi:il ceppo di laboratorio standard, due ceppi selvatici delle Hawaii e un ceppo selvatico di Taiwan. Gli animali sono stati allevati in condizioni standardizzate nella stessa fase di sviluppo.

"Abbiamo eseguito analisi non mirate utilizzando la spettrometria di massa ad alta risoluzione e osservato più di 20.000 metaboliti unici, la maggior parte dei quali rimane sconosciuta", ha affermato Fox. "È stato particolarmente entusiasmante trovare metaboliti specifici del ceppo, composti fortemente arricchiti o esauriti in un ceppo rispetto agli altri tre ceppi".

I ricercatori hanno concentrato i loro sforzi su un gruppo di composti precedentemente non identificati che sono stati chiariti come coniugati tra 3-idrossipropionato (3HP) e diversi aminoacidi (3HP-AA). 3HP è tossico ad alti livelli ed è tipicamente metabolizzato da un enzima chiamato HPHD-1.

In un ceppo selvatico di C. elegans, il team ha trovato una mutazione nel gene che codifica per HPHD-1 che ha prodotto un enzima con funzione ridotta. In risposta alla mutazione di riduzione della funzione, questo ceppo ha aumentato la produzione di 3HP-AA, che i ricercatori ipotizzano rappresenti un meccanismo di disintossicazione.

"Abbiamo mostrato un modo in cui le varianti genetiche possono manifestarsi nelle differenze nel metabolismo", ha affermato Schroeder. "E ora possiamo cercare le varianti simili o analoghe negli esseri umani."

"Mostriamo come scoprire le basi genetiche della variazione interindividuale del metabolismo e questo potrebbe aiutare il campo della medicina personalizzata a mantenere le sue promesse", ha aggiunto Schroeder.

Il laboratorio Schroeder, specializzato in biochimica e identificazione di metaboliti sconosciuti, ha collaborato con il laboratorio Walhout (biologia dei sistemi, metabolismo) presso la Chan Medical School dell'Università del Massachusetts e il laboratorio Andersen (variazione naturale, genetica quantitativa) presso la Northwestern University. È stata la sinergia unica e gli interessi complementari dei tre laboratori insieme che hanno portato a questo importante passo avanti per modellare il metabolismo in individui diversi. + Esplora ulteriormente

I ricercatori sviluppano C. elegans come modello per studiare le variazioni del metabolismo tra individui