Lo sviluppo di nuove sostanze attive contro batteri patogeni, parassiti, funghi e virus sta acquisendo importanza, poiché gli antinfettivi consolidati stanno diventando sempre più inefficaci a causa dello sviluppo della resistenza. All'Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS), un team guidato dal Prof Rolf Müller ha ottimizzato un prodotto naturale antimicrobico attivo contro le infezioni sia con l'agente patogeno MRSA acquisito in ospedale che con il parassita che causa la malaria, per la ricerca preclinica e potenziale applicazione futura negli umani. I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Angewandte Chemie International Edition .

Sempre più casi di agenti patogeni batterici resistenti agli antibiotici vengono segnalati in tutto il mondo. Per garantire che in futuro siano ancora disponibili antibiotici efficaci, è urgente scoprire composti antimicrobici con nuove strutture e meccanismi d'azione per lo sviluppo di nuovi farmaci contro le malattie infettive. Una delle fonti più importanti di tali nuovi scaffold per farmaci sono i prodotti naturali derivati ​​dai microrganismi. Queste sostanze spesso altamente potenti sono prodotte da batteri o funghi per ottenere un vantaggio rispetto ai microbi concorrenti nel loro ambiente naturale (ad esempio il suolo). Tuttavia, prima che queste molecole possano essere utilizzate per combattere i batteri patogeni negli esseri umani, devono essere ottimizzate per questa applicazione in processi solitamente lunghi per garantire un'efficacia sufficiente ed escludere il più possibile effetti collaterali. Questo è il compito che il team di Rolf Müller di HIPS si è prefissato per la classe di prodotti naturali delle clorotonili. HIPS è un sito dell'Helmholtz Center for Infection Research (HZI) in collaborazione con la Saarland University.

I clorotonili sono stati descritti per la prima volta nel 2007 dal batterio del suolo Sorangium cellulosum. Oltre ad essere altamente efficaci contro l'agente patogeno della malaria Plasmodium falciparum, i clorotonili mostrano anche un'ottima attività contro i batteri Gram-positivi come l'agente patogeno acquisito in ospedale Staphylococcus aureus, noto anche come MRSA. Nonostante la promettente attività antimicrobica dei clorotonili, il loro uso in clinica era considerato improbabile fino a tempi recenti poiché i derivati ​​noti erano poco stabili e scarsamente solubili. Il team di ricerca guidato da Rolf Müller si è quindi posto il compito di migliorare in modo specifico queste proprietà della classe di sostanze naturali al fine di rendere i potenti clorotonili accessibili per lo sviluppo preclinico precoce.

Sebbene il clorotonil possa essere prodotto mediante sintesi chimica, la produzione del prodotto naturale in questo modo richiede molto tempo e denaro e le rese sono basse. Il team di Rolf Müller ha scoperto che la sostanza naturale può essere prodotta su larga scala dal suo produttore naturale S. cellulosum tramite fermentazione. Gli scienziati utilizzano le molecole così isolate come punto di partenza per la produzione di nuovi derivati ​​che non si trovano in natura. Durante la cosiddetta semisintesi, le parti della molecola responsabili delle proprietà da ottimizzare, come la solubilità e la stabilità, sono state modificate in modo specifico. Il Dr. Walter Hofer, primo autore dello studio, afferma:"I prodotti naturali sono molecole molto complesse e anche piccole modifiche possono avere un grande effetto. Quando si ottimizza tramite la semisintesi, la difficoltà è modificare la sostanza in modo tale che le proprietà negative vengono eliminati ma l'elevata efficacia viene comunque mantenuta."

Dopo la riuscita sintesi di 25 derivati ​​del clorotonil e ampi studi in vitro, gli scienziati sono stati in grado di identificare una molecola con un'ottima solubilità che, oltre a una buona attività contro P. falciparum, era anche altamente attiva contro numerosi batteri multiresistenti . Per dimostrare che la molecola di recente sviluppo è stabile e attiva anche negli organismi viventi, il farmaco candidato è stato testato in un modello di infezione murina con S. aureus. Qui, la somministrazione del derivato clorotonilico migliorato ha effettivamente ridotto la carica batterica degli animali infetti fino a diecimila volte di più rispetto al derivato iniziale. Jennifer Herrmann, Head of Biology nel Department of Microbial Natural Products presso HIPS, afferma:"La buona efficacia nel modello murino ci rende fiduciosi che le nuove molecole potrebbero essere adatte anche per l'applicazione nell'uomo. Tuttavia, per ridurre al minimo il rischio di imprevisti effetti collaterali che si verificano qui, ulteriori parametri devono essere studiati in anticipo."

Un altro vantaggio dei derivati ​​​​di nuova concezione è che negli esperimenti iniziali che studiavano lo sviluppo della resistenza al nuovo ingrediente attivo, i ricercatori HIPS non sono stati in grado di osservare la formazione di resistenza. Ciò dà speranza all'intero team che il principio attivo possa essere utilizzato più a lungo prima che emergano agenti patogeni resistenti nell'ambiente clinico. "Lo sviluppo della resistenza di solito non è una questione di se, ma di quando. Se possiamo garantire che questo processo avvenga più lentamente, ci darà tempo prezioso nella lotta contro le malattie infettive e potenzialmente ci aiuterà a salvare vite, " afferma Rolf Müller, direttore esecutivo di HIPS e capo del dipartimento di prodotti naturali microbici di HIPS.

Gli studi di follow-up si concentreranno sull'esplorazione del potenziale farmaceutico di questa classe unica di prodotti naturali e sull'ulteriore ottimizzazione per l'uso nell'uomo. Le attuali questioni scientifiche riguardano in particolare le possibili forme di rilascio del principio attivo e il modo in cui la sostanza può essere trasportata nei tessuti infetti. L'obiettivo generale è lo sviluppo di un antibiotico che possa essere utilizzato per il trattamento di gravi malattie infettive per le quali non ci sono quasi nessuna opzione terapeutica per i pazienti. + Esplora ulteriormente

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