Cellula di mammifero colorata con termometri polimerici a fluorescenza e falsamente colorata in base ai gradienti di temperatura. Credito:Chyi Wei Chung
I ricercatori hanno dimostrato che l'aggregazione dell'amiloide-beta, una delle due proteine chiave implicate nell'Alzheimer, provoca il surriscaldamento delle cellule e la "frittura come uova".
I ricercatori dell'Università di Cambridge hanno utilizzato sensori sufficientemente piccoli e sensibili da rilevare i cambiamenti di temperatura all'interno delle singole cellule e hanno scoperto che quando l'amiloide-beta si ripiega male e si raggruppa, provoca il surriscaldamento delle cellule.
In un esperimento che utilizza linee cellulari umane, i ricercatori hanno scoperto che il calore rilasciato dall'aggregazione di beta-amiloide potrebbe potenzialmente causare l'aggregazione di altra beta-amiloide sana, provocando la formazione di sempre più aggregati.
Nella stessa serie di esperimenti, i ricercatori hanno anche dimostrato che l'aggregazione beta-amiloide può essere interrotta e la temperatura cellulare abbassata, con l'aggiunta di un composto farmacologico. Gli esperimenti suggeriscono anche che il composto ha un potenziale terapeutico per il morbo di Alzheimer, anche se prima sarebbero necessari test approfonditi e studi clinici.
I ricercatori affermano che il loro test potrebbe essere utilizzato come strumento diagnostico per il morbo di Alzheimer o per selezionare potenziali farmaci candidati. I risultati sono riportati nel Journal of the American Chemical Society .
Il morbo di Alzheimer colpisce circa 44 milioni di persone in tutto il mondo e attualmente non ci sono diagnosi o trattamenti efficaci. Nella malattia di Alzheimer, l'amiloide-beta e un'altra proteina chiamata tau si accumulano in grovigli e placche, note collettivamente come aggregati, causando la morte delle cellule cerebrali e il restringimento del cervello. Ciò si traduce in perdita di memoria, cambiamenti di personalità e difficoltà nello svolgere le funzioni quotidiane.
È una malattia difficile da studiare, poiché si sviluppa nel corso di decenni e una diagnosi definitiva può essere data solo dopo aver esaminato campioni di tessuto cerebrale dopo la morte. Non è ancora noto quale tipo di cambiamenti biochimici all'interno di una cellula portino all'aggregazione beta-amiloide.
Nel gruppo di ricerca del professor Gabriele Kaminski Schierle presso il Dipartimento di ingegneria chimica e biotecnologia di Cambridge, hanno studiato il possibile legame tra temperatura e aggregazione di beta-amiloide nelle cellule umane.
Il campo di studio delle variazioni di temperatura all'interno di una cellula è noto come termogenesi intracellulare. È un campo nuovo e stimolante:gli scienziati hanno sviluppato sensori con cui è possibile misurare i cambiamenti di temperatura, tuttavia nessuno ha mai provato a utilizzare questi sensori per studiare condizioni come il morbo di Alzheimer.
"La termogenesi è stata associata allo stress cellulare, che può promuovere un'ulteriore aggregazione", ha affermato Chyi Wei Chung, il primo autore dello studio. "Riteniamo che quando c'è uno squilibrio nelle cellule, come quando la concentrazione di amiloide-beta è leggermente troppo alta e inizia ad accumularsi, le temperature cellulari aumentano".
"Il surriscaldamento di una cellula è come friggere un uovo:quando si riscalda, le proteine iniziano a raggrupparsi e diventano non funzionali", ha affermato Kaminski Schierle, che ha guidato la ricerca.
I ricercatori hanno utilizzato minuscoli sensori di temperatura chiamati termometri polimerici fluorescenti (FTP) per studiare il legame tra aggregazione e temperatura. Hanno aggiunto beta-amiloide alle linee cellulari umane per avviare il processo di aggregazione e hanno utilizzato una sostanza chimica chiamata FCCP come controllo, poiché è noto che induce un aumento della temperatura.
Hanno scoperto che quando l'amiloide-beta ha iniziato a formare aggregati filiformi chiamati fibrille, la temperatura media delle cellule ha iniziato a salire. L'aumento della temperatura cellulare è stato significativo rispetto alle cellule che non hanno aggiunto beta-amiloide.
"Quando le fibrille iniziano ad allungarsi, rilasciano energia sotto forma di calore", ha detto Kaminski Schierle. "L'aggregazione di beta-amiloide richiede molta energia per andare avanti, ma una volta avviato il processo di aggregazione, accelera e rilascia più calore, consentendo la formazione di più aggregati".
"Una volta che gli aggregati si sono formati, possono uscire dalla cellula ed essere assorbiti dalle cellule vicine, infettando la beta-amiloide sana in quelle cellule", ha detto Chung. "Nessuno ha mai mostrato questo legame tra temperatura e aggregazione nelle cellule vive."
Utilizzando un farmaco che inibisce l'aggregazione beta-amiloide, i ricercatori sono stati in grado di individuare le fibrille come la causa della termogenesi. In precedenza non era noto se l'aggregazione proteica o il potenziale danno ai mitocondri, le "batterie" che alimentano le cellule, fossero responsabili di questo fenomeno.
I ricercatori hanno anche scoperto che l'aumento delle temperature cellulari potrebbe essere mitigato trattandole con un inibitore dell'aggregazione, evidenziandone il potenziale come terapeutico per il morbo di Alzheimer.
Gli esperimenti di laboratorio sono stati integrati da modelli computazionali che descrivono cosa potrebbe accadere all'amiloide-beta in un ambiente intracellulare e perché potrebbe portare a un aumento delle temperature intracellulari. I ricercatori sperano che il loro lavoro motiverà nuovi studi che incorporano diversi parametri di rilevanza fisiologica. + Esplora ulteriormente
