Viste da strutture cristalline di FIH in complesso con peptidi derivati da ASPP. A (a sinistra) Allineamento della sequenza delle proteine ASPP con substrati FIH riportati. (A destra) Sovrapposizione di viste derivate dalla struttura cristallina di FIH in complesso con ASPP2 e HIF-1α (codice PDB 1H2K, 2,15 Å) che mostrano la natura conservata del legame del substrato. B Viste dalla struttura dimerica di FIH in complesso con un peptide derivato da iASPP (residui 670-693), un peptide derivato da ASPP1 (residuo 932-954) e un peptide derivato da ASPP2 (residuo 969-991). C Viste ravvicinate da strutture cristalline di FIH in complesso con peptidi derivati da ASPP, le mappe Fo-Fc OMIT, mostrate in mesh verde, sono contornate a 3σ. Credito:Journal of Biological Chemistry (2022). DOI:10.1016/j.jbc.2022.102020
Fattore che inibisce l'ipossia Il fattore inducibile dall'ipossia (FIH) ha un ruolo importante nella risposta al basso livello di ossigeno (ipossia) negli animali. FIH aggiunge un gruppo idrossile (-OH) al regolatore principale Hypoxia Inducible Factor (HIF), influenzando la sua capacità di attivare centinaia di geni che mediano la risposta del corpo all'ipossia. Inoltre idrossila i membri della famiglia delle proteine del dominio ripetuto dell'anchirina, inclusa l'aggiunta di un singolo gruppo idrossile ad ASPP2 sull'asparagina 986.
ASPP2 è coinvolto in diversi aspetti della biologia del cancro, inclusa la regolazione della polarità/adesione cellulare e l'attività trascrizionale della proteina oncosoppressore p53. Tuttavia, l'effetto dell'idrossilazione da parte di FIH sull'attività di ASPP2 non è ancora chiaro.
Uno studio condotto dall'ex ricercatore di Ludwig Oxford Thomas Leissing e dal suo collega di Oxford Christopher Schofield, condotto in collaborazione con i laboratori del direttore di Ludwig Oxford Xin Lu e del membro di Ludwig Peter Ratcliffe, ha studiato l'idrossilazione dell'ASPP2 e di altre proteine del dominio ripetuto dell'anchirina.
Inaspettatamente, oltre al noto sito di idrossilazione, il team ha scoperto la capacità della FIH di aggiungere gruppi idrossilici a entrambi i residui di asparagina all'interno del motivo "VNVN" presente nelle proteine ASPP. Un'ulteriore caratterizzazione ha confermato che si tratta di un nuovo tipo di idrossilazione post-traduzionale.
Il lavoro futuro definirà il ruolo di questa modifica senza precedenti da parte della FIH nella biologia delle proteine del dominio ripetuto dell'anchirina e nella risposta all'ipossia.
Questa ricerca è pubblicata nel Journal of Biological Chemistry . + Esplora ulteriormente
