Credito:The Scripps Research Institute
La corteccia dell'albero Galbulimima belgraveana, che si trova solo nelle remote foreste pluviali della Papua Nuova Guinea e dell'Australia settentrionale, è stata a lungo utilizzata dagli indigeni sia per la guarigione che per la cerimonia. Un tè preparato dalla corteccia non solo induce uno stato onirico, ma si dice che allevi il dolore e la febbre. Per sondare questi effetti, i ricercatori hanno isolato più di 40 sostanze chimiche uniche dalla corteccia degli alberi, ma hanno lottato per riprodurre i composti in laboratorio o studiarne la biologia.
Ora, gli scienziati di Scripps Research hanno sviluppato un metodo per sintetizzare una di queste sostanze chimiche note come GB18. Il loro approccio, descritto online sulla rivista Nature il 12 maggio 2022, include un nuovo tipo di reazione che potrebbe essere utile per sintetizzare altre sostanze chimiche. Ha anche permesso loro di produrre abbastanza GB18 per studiarne gli effetti sulle cellule cerebrali umane e scoprire che la sostanza chimica si lega ai recettori degli oppioidi, le stesse molecole prese di mira da molti antidolorifici. Mentre gli antidolorifici oppioidi attivano questi recettori, tuttavia, GB18 li disattiva, una funzione che alcuni ricercatori ipotizzano potrebbe essere utile nel trattamento della depressione e dell'ansia.
"Questo dimostra che la medicina occidentale non ha conquistato il mercato delle nuove terapie; ci sono medicine tradizionali là fuori ancora in attesa di essere studiate", afferma l'autore senior Ryan Shenvi, Ph.D., professore di chimica alla Scripps Research. "La nostra speranza è che possiamo trasformare GB18 in una medicina utile."
Negli anni '50, Galbulimima belgraveana attirò l'attenzione dei ricercatori australiani, che iniziarono a isolare e studiare le sue sostanze chimiche, chiamate alcaloidi GB. Alcuni alcaloidi GB sono stati trovati per diminuire lo spasmo della muscolatura liscia. Alcuni hanno aumentato la frequenza cardiaca, mentre altri l'hanno ridotta. Un valore anomalo strutturale, GB18, ha influenzato il comportamento del topo e sembrava essere psicotropo. Ma senza la capacità di ricreare i composti in laboratorio, era difficile perseguire ulteriormente il loro potenziale valore terapeutico.
Mentre alcuni membri del laboratorio Shenvi hanno recentemente escogitato modi per sintetizzare altri alcaloidi GB, descritti in Scienza nel marzo 2022, lo studente laureato di Scripps Stone Woo ha affrontato GB18. La sua struttura era particolarmente complicata, con un anello chimico nascosto in una tasca di difficile accesso, come il manico di una tazza attaccato all'interno di una tazza invece che all'esterno. Woo ha scoperto una serie di passaggi chimici, tuttavia, che potrebbero produrre la struttura desiderata, imitando esattamente la struttura del GB18 che si trova naturalmente nella corteccia di Galbulimima belgraveana.
"Stone è stata in grado di ideare questa bellissima coreografia per riunire piccole sostanze chimiche per assemblare la complessa costellazione che è GB18", spiega Shenvi. "Ha sviluppato un modo per costruire questo motivo ad anello senza precedenti."
Il metodo ideato da Woo, infatti, gli consentiva di controllare su quale lato di GB18 poteva essere attaccato l'anello, un'innovazione con implicazioni per la creazione di varianti di GB18 e per l'esecuzione di altre sintesi chimiche che coinvolgono anelli simili.
"Il modo in cui siamo stati in grado di assemblare in modo efficiente queste connessioni molecolari potrebbe rivelarsi utile in altri contesti", afferma Woo.
Una volta che i ricercatori hanno avuto un mezzo per sintetizzare GB18, ne hanno prodotto abbastanza per utilizzarlo in esperimenti di screening condotti attraverso il programma di screening dei farmaci psicoattivi del National Institute of Mental Health, gestito dal professor Bryan Roth dell'UNC Chapel Hill. Questi schermi hanno rivelato che GB18 si legava a due diversi recettori oppioidi nel cervello. Questi recettori non erano mai stati identificati come bersagli di alcun alcaloide GB e rappresentano i primi nuovi recettori legati all'attività di Galbulimima belgraveana in più di 35 anni.
Ora, i ricercatori stanno studiando ulteriormente l'esatto impatto biologico del legame di GB18 ai recettori degli oppioidi. Mentre i farmaci oppioidi coinvolti nell'epidemia di sovradosaggio in corso attiveranno questi recettori, GB18 sembra spegnerli. Shenvi afferma che potrebbe rendere il GB18 utile come antidepressivo o ansiogeno, ma è necessario più lavoro per adattarlo all'uso umano. + Esplora ulteriormente
