L'albero pungente australiano (Dendrocnide moroides) è una pianta che molte persone evitano a tutti i costi. L'albero, che è un membro della famiglia delle ortiche, è ricoperto da sottili aghi di silicio intrecciati con una delle tossine più atroci della natura, un composto chiamato moroidina. "È noto per causare un dolore estremo, che persiste per molto tempo", ha affermato Jing-Ke Weng, membro del Whitehead Institute.

C'è un altro lato della moroidin, però; oltre a causare dolore, il composto si lega ai citoscheletri delle cellule, impedendone la divisione, il che rende la moroidina un candidato promettente per i farmaci chemioterapici.

La raccolta di una quantità sufficiente di sostanza chimica da studiare si è rivelata difficile, per ovvie ragioni. Ora, in un articolo pubblicato il 19 aprile sul Journal of the American Chemical Society , Weng, che è anche professore associato di biologia presso il Massachusetts Institute of Technology (MIT) e l'ex post-dottorato Roland Kersten, ora assistente professore presso l'Università del Michigan College of Pharmacy, presentano il primo metodo pubblicato per biosintetizzare la moridina all'interno dei tessuti di piante innocue come il tabacco, facilitando la ricerca sull'utilità del composto per i trattamenti contro il cancro.

Estrarre una foglia dal libro delle piante per creare peptidi

La moroidina è un peptide biciclico, un tipo di molecola costituita da elementi costitutivi chiamati amminoacidi e circolarizzata per contenere due anelli collegati. Per i chimici di sintesi, la moroidina si è rivelata quasi impossibile da sintetizzare a causa della sua complessa struttura chimica. Weng e Kersten volevano approfondire i metodi utilizzati dalle piante per creare questa molecola.

Nelle cellule vegetali, i peptidi ciclici sono costituiti da proteine ​​precursori specifiche sintetizzate dal ribosoma, la macchina macromolecolare che produce proteine ​​traducendo gli RNA messaggeri. Dopo aver lasciato il ribosoma, queste proteine ​​precursori vengono ulteriormente elaborate da altri enzimi nella cellula per dare origine ai peptidi ciclici finali. Nel 2018, Weng e Kersten avevano chiarito il meccanismo biosintetico di un altro tipo di peptidi vegetali chiamati liciumine, trovati per la prima volta nella pianta delle bacche di goji, che ha fornito loro alcune informazioni su come le modifiche post-traduzionali potrebbero svolgere un ruolo nella creazione di diversi tipi di peptidi vegetali chimica. "Abbiamo imparato molto sugli elementi principali di questo sistema studiando le liciumine", ha affermato Weng.

Quando hanno iniziato a esaminare come veniva sintetizzata la moroidina, i ricercatori hanno scoperto che alcune altre piante, come Kerria japonica e Celosia argentea, producono anche peptidi con una chimica simile alla moroidina. "Questo ci ha davvero dato l'intuizione molto critica che questa è una nuova classe di peptidi", ha detto Weng.

Weng e Kersten avevano precedentemente appreso che il dominio BURP, che fa parte delle proteine ​​precursori delle liciumine e di molti altri peptidi ciclici vegetali, catalizza le reazioni chiave coinvolte nella formazione dell'anello peptidico. Hanno scoperto che il dominio BURP era presente nelle proteine ​​precursori delle moroidine in Kerria japonica e sembrava essere essenziale per creare la struttura a due anelli delle molecole. Il dominio BURP crea una chimica ad anello in presenza di rame e quando i ricercatori hanno incubato la proteina precursore della moroidina con cloruro di rame in laboratorio insieme ad altri enzimi proteolitici a valle, sono stati in grado di creare peptidi simili alla moridina.

Con queste informazioni, sono stati in grado di produrre una varietà di analoghi della moroidina nelle piante di tabacco esprimendo transgenicamente il gene precursore della moroidina di Kerria japonica e variando la sequenza del motivo principale corrispondente ai peptidi della moridina. "Mostriamo che puoi produrre la stessa chimica della moridina in una pianta ospite diversa", ha detto Weng. "Il tabacco stesso è più facile da coltivare su larga scala e pensiamo anche in futuro di poter derivare una linea cellulare vegetale dalle linee cellulari di tabacco esistenti che inseriamo nel peptide precursore della moridina, quindi possiamo usare la linea cellulare per produrre la molecola, che ci consente davvero di aumentare la produzione di medicinali."

Uso futuro della moridina

La proprietà antitumorale della Moroidin è dovuta, almeno in parte, alla struttura unica del composto che gli consente di legarsi a una proteina chiamata tubulina. La tubulina forma un sistema scheletrico per le cellule viventi e fornisce i mezzi con cui le cellule separano i loro cromosomi mentre si preparano a dividersi. Attualmente, due farmaci antitumorali esistenti, vincristina e paclitaxel, agiscono legando la tubulina. Questi due composti sono derivati ​​anche dalle piante (rispettivamente la pervinca del Madagascar e il tasso del Pacifico).

Nel loro nuovo lavoro, Weng e Kersten hanno sintetizzato un analogo della moroidina chiamato celogentina C. Hanno testato la sua attività antitumorale contro una linea cellulare di cancro del polmone umano e hanno scoperto che il composto era tossico per le cellule tumorali. Il loro nuovo studio suggerisce anche potenziali nuovi meccanismi antitumorali specifici di questa linea cellulare di cancro del polmone oltre all'inibizione della tubulina.

In passato, i ricercatori hanno riscontrato problemi durante il tentativo di creare farmaci efficaci dai peptidi. "Ci sono due grandi sfide per i peptidi come medicina", ha detto Weng. "Da un lato non sono molto stabili in vivo, dall'altro non sono molto biodisponibili e non passano facilmente la membrana di una cellula."

Ma i peptidi ciclici come la moroidina e i suoi analoghi sono leggermente diversi. "Questi peptidi si evolvono essenzialmente per essere simili a farmaci", ha detto Weng. "Nel caso dell'albero pungente australiano, i peptidi sono presenti perché le piante vogliono scoraggiare gli animali che vogliono mangiare le foglie. Quindi, nel corso di milioni di anni di evoluzione, queste piante alla fine hanno trovato un modo per costruire questi peptidi ciclici specifici che sono stabili, biodisponibili e possono raggiungere l'animale che sta cercando di mangiare le piante."

È probabile che la reazione dolorosa che si verifica quando la moridina entra nel corpo attraverso una puntura dell'albero non sia un problema nei metodi tradizionali di somministrazione della chemioterapia. "Il dolore è davvero causato se si fanno iniezioni del composto nella pelle", ha detto Weng. "Se lo prendi per via orale o endovenosa, il tuo corpo molto probabilmente non percepirà il dolore."

In qualche modo controintuitivo, il composto potrebbe anche essere usato come antidolorifico. "Se qualcosa provoca dolore, a volte puoi usarlo come medicinale antidolorifico", ha detto Weng. "Potresti essenzialmente esaurire i recettori del dolore, o se alteri un po' la struttura, potresti trasformare un agonista in un antagonista e potenzialmente bloccare il dolore".

A un livello più fondamentale, la moridina potrebbe aiutare i ricercatori a studiare i recettori del dolore. "Non sappiamo esattamente perché essere punti dall'albero pungente produca quell'enorme quantità di dolore e potrebbero esserci ulteriori recettori del dolore che le persone non hanno identificato", ha detto Weng. "Essere in grado di sintetizzare la moroidina fornisce una sonda chimica che ci consente di studiare questa percezione sconosciuta del dolore negli esseri umani".

In futuro, i ricercatori sperano di creare analoghi della moridina da studiare e, si spera, di creare una versione ottimale per l'uso nella terapia del cancro. "Vogliamo generare una libreria di peptidi simili alla moroidina", ha detto Weng. "L'abbiamo fatto per le liciumine e, poiché le moroidine iniziali sono molecole anti-tubulina, possiamo utilizzare questo sistema per trovare una versione migliorata che si leghi alla tubulina in modo ancora più stretto e contenga altre proprietà farmacologiche che la rendono adatta all'uso terapeutico . +Esplora ulteriormente

Screening per peptidi macrociclici