I ricercatori dell'Imperial College di Londra hanno sviluppato una nuova piattaforma per la sintesi, l'analisi e la sperimentazione di nuovi composti che un giorno potrebbero curare il cancro. I risultati sono pubblicati sulla rivista Angewandte Chemie International Edition .
La scoperta di nuovi composti con proprietà farmacologiche può essere costosa e richiedere molto tempo. Pertanto, vi è un crescente interesse nello sviluppo di flussi di lavoro che consentano la sintesi rapida e il test di più composti in parallelo.
Gli scienziati imperiali, il professor Ramon Vilar e il dottor Tim Kench del Dipartimento di Chimica, hanno sviluppato un flusso di lavoro incentrato sui composti a base metallica che diventano altamente tossici per le cellule tumorali se esposti alla luce.
L'uso di questa tossicità attivata dalla luce per uccidere le cellule cancerose è noto come terapia fotodinamica (PDT).
Innanzitutto, i ricercatori hanno sintetizzato un’ampia raccolta di composti a base di iridio. Collegando diversi frammenti molecolari a un nucleo centrale di iridio ha permesso ai ricercatori di manipolare la struttura e le proprietà di diversi composti.
Il team ha poi studiato le prestazioni di questi complessi metallici utilizzando una serie di test semiautomatici, esaminando la loro efficacia nel danneggiare le cellule tumorali e quali parti della cellula prendevano di mira.
Il Dr. Kench ha affermato:"Lo scopo di questa piattaforma è quello di prendere semplici elementi costitutivi e generare rapidamente un insieme diversificato di composti con proprietà diverse. Combinando questo approccio con l'automazione, si aumenta l'efficienza e la velocità della scoperta di potenziali nuovi strumenti diagnostici e composti terapeutici."
I composti a base metallica sono stati riconosciuti per la loro vasta gamma di proprietà che possono essere vantaggiose nello sviluppo di farmaci.
Il professor Vilar ha dichiarato:"Abbiamo esaminato in modo specifico i complessi di iridio per via delle loro proprietà uniche che li rendono adatti alla terapia fotodinamica."
"Affinché un agente sia efficace per la terapia fotodinamica, dovrebbe essere completamente non tossico al buio, ma anche molto tossico una volta attivato dalla luce", ha detto il dottor Kench. "A differenza dei farmaci chemioterapici tradizionali, questo approccio ci consente potenzialmente di avere un elevato grado di controllo su dove danneggiamo esattamente le cellule, nella speranza di ridurre gli effetti collaterali."
Tuttavia, il processo di sintesi di nuovi composti fototossici con l'insieme di proprietà ideali per gli agenti antitumorali può essere un processo difficile.
"Può essere molto difficile prevedere e bilanciare le diverse caratteristiche dei nuovi composti, come la loro stabilità chimica, il modo in cui rispondono alla luce e il loro assorbimento cellulare", ha affermato il professor Vilar, mostrando come la loro piattaforma affronta queste sfide.
Il nuovo approccio utilizza la "sintesi combinatoria" in cui diverse molecole semplici sono state attaccate a un centro di iridio.
La piattaforma consente ai ricercatori di assemblare i frammenti sul nucleo metallico nello spazio 3D, quasi come se si attaccassero i blocchi di Lego.
Questi composti possono essere generati senza prodotti collaterali, il che significa che possono quindi essere testati utilizzando test chimici e biologici automatizzati senza la necessità di una purificazione costosa in termini di tempo.
Utilizzando la loro piattaforma, gli autori hanno creato e testato una libreria di 72 complessi contemporaneamente, indagando fattori tra cui la capacità di ciascun complesso di generare specie reattive dell'ossigeno, la tollerabilità di ciascun complesso al buio e la sua efficienza nell'uccidere le cellule tumorali esposte alla luce.
Hanno poi utilizzato le informazioni per progettare una libreria di seconda generazione di 18 composti che mostravano proprietà antitumorali ancora migliori. Utilizzando robot per la manipolazione dei liquidi per assistere nella sintesi e nei test, sono stati in grado di abbreviare l'intero ciclo di sintesi e test a tre giorni. In confronto, i metodi di sintesi e test convenzionali possono richiedere diverse settimane per librerie di queste dimensioni.
Per capire perché alcuni complessi erano migliori di altri, i ricercatori hanno collaborato con un team del Massachusetts Institute of Technology, guidato dalla professoressa Heather Kulik, specializzata in analisi computazionali e applicazioni di apprendimento automatico.
Utilizzando tecniche computazionali, il team di ricerca è stato in grado di analizzare i parametri elettronici chiave dei composti e correlarli con i dati sperimentali.
Il team ha affermato che i prossimi passi per la loro piattaforma saranno l’espansione della libreria esistente di composti e dati e l’integrazione di modelli di apprendimento automatico in grado di trovare modelli tra composti ad alte prestazioni. I modelli possono quindi suggerire la sintesi di nuove librerie di nuovi composti candidati.
Ulteriori informazioni: Timothy Kench et al, Un approccio semiautomatico e ad alto rendimento per la sintesi e l'identificazione di complessi di iridio altamente fotocitotossici, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202401808
Informazioni sul giornale: Edizione Internazionale Angewandte Chemie
Fornito dall'Imperial College London