I degradatori proteici, un nuovo approccio nella scoperta di farmaci, si dimostrano promettenti nella lotta contro malattie precedentemente ritenute incurabili. A differenza dei farmaci tradizionali che bloccano le funzioni specifiche delle proteine, i degradatori alterano il naturale processo di degradazione della cellula in modo che possa rimuovere le proteine rilevanti per la malattia. Tuttavia, la resistenza a questi agenti degradanti è ancora un problema irrisolto.
Un recente studio condotto dalla Dott.ssa Cristina Mayor-Ruiz e dal Dott. Antoni Riera presso l'IRB Barcellona e pubblicato in Angewandte Chemie International Edition ha compiuto progressi significativi verso la comprensione e la lotta alla resistenza a questi farmaci innovativi.
Lo sviluppo della resistenza ai trattamenti contro il cancro rappresenta un ostacolo significativo per la gestione efficace della malattia. Poiché le cellule tumorali si riproducono rapidamente, possono adattarsi e diventare resistenti ai farmaci nel tempo, rendendo così inefficaci i trattamenti. Questo problema è particolarmente problematico con i degradatori di proteine, che si dimostrano molto promettenti ma sono anche suscettibili di resistenza.
Nel loro studio, i ricercatori hanno affrontato questa sfida utilizzando il modello cellulare più resistente ai degradatori proteici finora conosciuto. Il loro obiettivo principale era trovare un farmaco in grado di colpire ed eliminare specificamente queste cellule resistenti.
Dopo un ampio processo di screening e ottimizzazione chimica, il team ha identificato un farmaco denominato RBS-10 in grado di rimuovere selettivamente le cellule resistenti e quindi emerge come una soluzione promettente a questo problema urgente.
Per comprendere meglio come l'RBS-10 esercita i suoi effetti, i ricercatori hanno approfondito il suo meccanismo d'azione. Utilizzando la chemioproteomica, hanno individuato l'enzima NQO1 come bersaglio primario di RBS-10. È interessante notare che il modello cellulare resistente ha mostrato un aumento significativo dell'espressione di NQO1. Ulteriori analisi tramite proteomica, metabolomica e approcci genetici hanno rivelato informazioni interessanti:RBS-10 agisce come un profarmaco. Ciò significa che viene attivato solo dopo il suo metabolismo da parte di NQO1 nelle cellule resistenti.
"Ci siamo sentiti come 'detective molecolari' in questo progetto, facendo uso di un repertorio di approcci di biologia chimica per scoprire che RBS-10 funziona come un profarmaco. Le nostre scoperte non solo forniscono preziose informazioni molecolari sul meccanismo d'azione di RBS-10, ma hanno anche potenziali implicazioni per lo sviluppo di terapie future," ha commentato il Dott. Mayor-Ruiz.
Poiché i degradatori proteici continuano a progredire verso applicazioni cliniche, comprendere i meccanismi di resistenza è fondamentale. "È importante sottolineare che i farmaci in fase preclinica e clinica che funzionano come RBS-10 possono rappresentare la chiave per affrontare la resistenza ai degradatori delle proteine in contesti clinici", conclude il dott. Riera.
Ulteriori informazioni: Bárbara M. G. Barbosa et al, Scoperta e chiarimento meccanicistico di piccole molecole bioattivabili NQO1 che superano la resistenza ai degradanti, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202316730
Informazioni sul giornale: Edizione Internazionale Angewandte Chemie
Fornito da Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB BARCELONA)
