Nuovi principi farmaceutici attivi gettano le basi per trattamenti medici innovativi e migliori. Ma identificarli e, soprattutto, produrli attraverso la sintesi chimica in laboratorio non è un’impresa da poco. Per individuare il processo di produzione ottimale, i chimici normalmente utilizzano un approccio per tentativi ed errori:derivano possibili metodi per la sintesi di laboratorio da reazioni chimiche conosciute e poi testano ciascuno di essi con esperimenti, un approccio dispendioso in termini di tempo e pieno di vicoli ciechi. .
Ora gli scienziati dell’ETH di Zurigo, insieme ai ricercatori di Roche Pharma Research and Early Development, hanno elaborato un approccio basato sull’intelligenza artificiale che aiuta a determinare il miglior metodo di sintesi, compresa la sua probabilità di successo. Il loro articolo è pubblicato sulla rivista Nature Chemistry .
"Il nostro metodo può ridurre notevolmente il numero di esperimenti di laboratorio richiesti", spiega Kenneth Atz, che ha sviluppato il modello di intelligenza artificiale come studente di dottorato insieme al professor Gisbert Schneider presso l'Istituto di scienze farmaceutiche dell'ETH di Zurigo.
I principi attivi farmaceutici sono solitamente costituiti da un'impalcatura sulla quale sono legati i cosiddetti gruppi funzionali. Sono questi che conferiscono alla sostanza la sua funzione biologica altamente specifica. Il compito dell'impalcatura è quello di portare i gruppi funzionali in un allineamento geometrico definito in modo che possano agire in modo mirato. Immagina un kit di costruzione di una gru, in cui una struttura di elementi di collegamento è imbullonata insieme in modo tale che i gruppi funzionali come rulli, argani, ruote e cabina di guida siano disposti correttamente l'uno rispetto all'altro.
Un modo per produrre farmaci con un effetto medicinale nuovo o migliorato prevede il posizionamento di gruppi funzionali in nuovi siti sugli scaffold. Potrebbe sembrare semplice e certamente non rappresenterebbe un problema su un modellino di gru, ma è particolarmente difficile in chimica. Questo perché gli scaffold, essendo composti principalmente da atomi di carbonio e idrogeno, sono essi stessi praticamente non reattivi, rendendo difficile il loro legame con atomi funzionali come ossigeno, azoto o cloro. Affinché ciò avvenga, gli scaffold devono prima essere attivati chimicamente tramite reazioni di deviazione.
Un metodo di attivazione che apre moltissime possibilità per diversi gruppi funzionali, almeno sulla carta, è la borilazione. In questo processo, un gruppo chimico contenente l'elemento boro è legato a un atomo di carbonio nello scaffold. Il gruppo del boro può quindi essere semplicemente sostituito da tutta una serie di gruppi efficaci dal punto di vista medico.
"Sebbene la borilazione abbia un grande potenziale, la reazione è difficile da controllare in laboratorio. Ecco perché la nostra ricerca approfondita nella letteratura mondiale ha prodotto solo poco più di 1.700 articoli scientifici sull'argomento", afferma Atz, descrivendo il punto di partenza del suo lavoro.
L’idea era quella di prendere le reazioni descritte nella letteratura scientifica e usarle per addestrare un modello di intelligenza artificiale, che il gruppo di ricerca avrebbe poi potuto utilizzare per considerare nuove molecole e identificare su di esse quanti più siti possibile dove la borilazione sarebbe fattibile. Tuttavia, i ricercatori alla fine hanno alimentato il loro modello solo con una frazione della letteratura trovata. Per garantire che il modello non fosse fuorviato da falsi risultati derivanti da ricerche imprudenti, il team si è limitato a 38 documenti particolarmente affidabili. Questi descrivevano un totale di 1.380 reazioni di borilazione.
Per espandere il set di dati di formazione, il team ha integrato i risultati della letteratura con valutazioni di 1.000 reazioni effettuate nel laboratorio automatizzato gestito dal dipartimento di ricerca di chimica medicinale di Roche. Ciò consente di eseguire molte reazioni chimiche su scala di milligrammi e di analizzarle simultaneamente.
"La combinazione dell'automazione del laboratorio con l'intelligenza artificiale ha un enorme potenziale per aumentare notevolmente l'efficienza nella sintesi chimica e migliorare allo stesso tempo la sostenibilità", afferma David Nippa, uno studente di dottorato della Roche che ha realizzato il progetto insieme ad Atz.
Le capacità predittive del modello generato da questo pool di dati sono state verificate utilizzando sei molecole di farmaci noti. In 5 casi su 6, i test sperimentali in laboratorio hanno confermato le sedi aggiuntive previste. Il modello si è rivelato altrettanto affidabile quando si è trattato di identificare i siti sullo scaffold in cui l'attivazione non è possibile. Inoltre ha determinato le condizioni ottimali per le reazioni di attivazione.
È interessante notare che le previsioni sono migliorate ancora quando sono state incluse le informazioni 3D sui materiali di partenza anziché solo le loro formule chimiche bidimensionali. "Sembra che il modello sviluppi una sorta di comprensione chimica tridimensionale", afferma Atz.
La percentuale di successo delle previsioni ha impressionato anche i ricercatori di Roche Pharma Research and Early Development. Nel frattempo, hanno utilizzato con successo il metodo per identificare i siti nei farmaci esistenti in cui è possibile introdurre ulteriori gruppi attivi. Ciò li aiuta a sviluppare più rapidamente varianti nuove e più efficaci di principi farmaceutici attivi noti.
Atz e Schneider vedono numerose altre possibili applicazioni per i modelli di intelligenza artificiale basati su una combinazione di dati provenienti da letteratura affidabile e da esperimenti condotti in un laboratorio automatizzato. Ad esempio, questo approccio dovrebbe consentire di creare modelli efficaci per reazioni di attivazione diverse dalla borilazione. Il team spera inoltre di identificare una gamma più ampia di reazioni per un'ulteriore funzionalizzazione dei siti borilati.
Atz è ora coinvolto in questo ulteriore lavoro di sviluppo come scienziato dell'intelligenza artificiale nella ricerca di chimica farmaceutica presso Roche. "È molto entusiasmante lavorare all'interfaccia tra la ricerca accademica sull'intelligenza artificiale e l'automazione di laboratorio. Ed è un piacere poter portare avanti tutto questo con i migliori contenuti e metodi", afferma Atz.
Schneider aggiunge:"Questo progetto innovativo è un altro eccezionale esempio di collaborazione tra il mondo accademico e l'industria e dimostra l'enorme potenziale dei partenariati pubblico-privato per la Svizzera."
Ulteriori informazioni: David F. Nippa et al, Abilitazione della diversificazione dei farmaci in fase avanzata mediante sperimentazione ad alto rendimento con l'apprendimento profondo geometrico, Nature Chemistry (2023). DOI:10.1038/s41557-023-01360-5
Informazioni sul giornale: Chimica della Natura
Fornito da ETH Zurigo
