I ricercatori dell'Università del Kansas hanno svolto un ruolo chiave nel decifrare un gruppo di geni precedentemente non identificato responsabile della produzione di sartorypyrones, una sostanza chimica prodotta dal patogeno fungino Aspergillus fumigatus, la cui famiglia causa l'aspergillosi negli esseri umani.

I loro risultati sono stati recentemente pubblicati su Chemical Science .

L’aspergillosi minaccia la vita di oltre 300.000 persone ogni anno. Una migliore comprensione dei geni responsabili delle sostanze chimiche, o "metaboliti secondari", prodotti da A. fumigatus e dai suoi cugini fungini potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare farmaci antifungini più efficaci.

"Le infezioni fungine rappresentano una sfida significativa e hanno attirato maggiore attenzione da parte dei media, compresi i rapporti scientifici", ha affermato l'autore corrispondente Berl Oakley, Irving S. Johnson Distinguished Professor di Biologia Molecolare presso la KU.

"Tra gli organismi problematici c'è un fungo noto come Aspergillus fumigatus. La maggior parte degli individui affetti da gravi infezioni fungine patogene rientrano nella categoria degli immunocompromessi, come gli individui sottoposti a cure contro il cancro o coloro che vivono nell'Africa sub-sahariana, dove un numero significativo di le persone affette da AIDS non ricevono farmaci."

Oakley e i suoi coautori erano interessati al modo in cui l'Aspergillus fumigatus produceva metaboliti secondari, che spesso sono considerati per il loro potenziale medicinale, anche se possono essere difficili da studiare in laboratorio, perché sono biologicamente attivi.

"Gli studi hanno identificato numerosi cluster di geni nei funghi responsabili della produzione di questi metaboliti", ha affermato.

"Ma questi composti non sono tipicamente prodotti in condizioni di laboratorio standard, lasciando molte delle loro proprietà inesplorate. Questi metaboliti, sebbene non essenziali per la crescita di un organismo, offrono vantaggi selettivi. Possono proteggere da fattori come le radiazioni UV e inibire le specie competitive. Alcuni di questi metaboliti secondari mostrano bioattività benefiche per vari scopi. Altri contribuiscono agli effetti patogeni, inclusa la soppressione del sistema immunitario."

Per isolare e analizzare i geni dell'Aspergillus fumigatus che esprimono metaboliti secondari, il team ha trasferito un gruppo di questi geni, chiamato cluster di geni biosintetici (BGC), a un ceppo correlato di Aspergillus, A. nidulans, quindi li ha attivati. A. nidulans è stato modificato dai ricercatori per diventare una specie fungina modello per questa tecnica, soprannominata "espressione eterologa".

"Potremo quindi osservare i composti che producono in laboratorio", ha detto Oakley. "In un caso, un cluster di geni ha rivelato la sintesi dei sartorypironi, un gruppo di composti con una conoscenza preliminare limitata della loro produzione."

Il gruppo di ricerca ha chiamato il cluster genetico responsabile di questi composti "spy BGC" (spia che sta per sartorypyrones). Hanno analizzato i composti prodotti dal BGC spia utilizzando la spettrometria di massa con ionizzazione elettrospray ad alta risoluzione, la risonanza magnetica nucleare e la diffrazione di elettroni microcristallini (MicroED) per identificare 12 prodotti chimici dal BGC spia.

Oakley ha guidato il lavoro con il collaboratore di lunga data e autore corrispondente Clay C.C. Wang dell’Università della California del Sud. Alla KU, Oakley ha condotto l'indagine con C. Elizabeth Oakley e lo studente di dottorato Cory Jenkinson. Altri coautori erano Shu-Yi Lin e Paul Seidler della USC; Yi-Ming Chiang dell'Università di Medicina di Taipei; Ching-Kuo Lee, Christopher Jones e Hosea Nelson del California Institute of Technology; e Richard Todd della Kansas State University

Riferiscono che sette dei composti non erano stati isolati in precedenza.

"La spia BGC è composta da sei geni contigui coinvolti nella biosintesi dei sartorypyrones", riferiscono. "Siamo stati in grado di proporre un percorso biosintetico per questa famiglia di composti. Il nostro approccio di rifattorizzazione dell'intero cluster di geni nel sistema ospite dereplicato di A. nidulans ci fornisce un modo semplice per analizzare il percorso biosintetico."

Oakley ha affermato che la stessa tecnica potrebbe portare a ulteriori progressi nella comprensione dell'A. fumigatus e di altri agenti patogeni fungini. I risultati potrebbero portare a nuove terapie per le infezioni fungine nonché a usi industriali ecologici. Ad esempio, una delle altre linee di ricerca di Oakley ha utilizzato A. nidulans geneticamente modificato per convertire la plastica oceanica in materie prime per l'industria farmaceutica.

Ha detto che il documento attuale riflette una prova di principio.

"Vorremmo esprimere i rimanenti cluster di geni dei metaboliti secondari in modo da sapere cosa produce ciascuno", ha detto. "Sappiamo già cosa producono circa 15 di loro. Sappiamo che si tratta di un agente patogeno serio e conosciamo alcuni dei metaboliti secondari che contribuiscono alla patogenesi. Ma non conosciamo tutti i gruppi di geni dei metaboliti secondari. Se calcoliamo eliminandoli, i ricercatori potranno utilizzare tali informazioni a scopo terapeutico per comprendere i meccanismi dell'infezione e trovare modi per limitare l'infezione."

Tuttavia, Oakley ha avvertito che la realtà economica della produzione di farmaci antifungini potrebbe ostacolare il rapido sviluppo di nuovi farmaci.

"Abbiamo bisogno di più antibiotici e più antimicotici", ha detto. "Ma non sono redditizi. Un composto redditizio è qualcosa che possono dare alle persone per 30 anni, non qualcosa che si dà per una settimana che risolve il problema. Quindi non c'è molto incentivo finanziario. Puoi trovare il miglior antibiotico nel mondo; lo metteranno sullo scaffale perché sarà l'ultima risorsa e lo useranno solo quando gli altri non funzionano."

Ulteriori informazioni: Shu-Yi Lin et al, Una piattaforma di espressione eterologa in Aspergillus nidulans per la delucidazione di cluster di geni biosintetici criptici del metabolismo secondario:scoperta della via biosintetica dell'Aspergillus fumigatus sartorypyrone, Scienza chimica (2023). DOI:10.1039/D3SC02226A

Informazioni sul giornale: Scienze chimiche

Fornito dall'Università del Kansas