Una nuova molecola antifungina, ideata modificando la struttura del famoso farmaco antifungino Amfotericina B, ha il potenziale per sfruttare il potere del farmaco contro le infezioni fungine eliminando al contempo la sua tossicità, hanno affermato i ricercatori dell'Università Urbana-Champaign dell'Illinois e i collaboratori dell'Università di Rapporto Wisconsin-Madison sulla rivista Nature .
L'amfotericina B, una piccola molecola naturale prodotta dai batteri, è un farmaco usato come ultima risorsa per trattare le infezioni fungine. Anche se l'AmB eccelle nell'uccidere i funghi, è riservato come ultima linea di difesa perché è anche tossico per il paziente umano, in particolare per i reni.
"Le infezioni fungine sono una crisi di salute pubblica che sta solo peggiorando. E sfortunatamente hanno il potenziale di diffondersi e avere un impatto esponenziale, un po' come ha fatto il COVID-19. Prendiamo quindi uno dei potenti strumenti che la natura ha sviluppato per combattere i funghi e trasformarli in un potente alleato", ha affermato il leader della ricerca Dr. Martin D. Burke, professore di chimica dell'Illinois, professore al Carle Illinois College of Medicine e anche medico.
"Questo lavoro è una dimostrazione che, approfondendo la scienza fondamentale, è possibile sfruttare un vantaggio di un miliardo di anni dalla natura e trasformarla in qualcosa che, si spera, avrà un grande impatto sulla salute umana", ha affermato Burke.
Il gruppo di Burke ha trascorso anni esplorando l'AmB nella speranza di creare un derivato in grado di uccidere i funghi senza danneggiare gli esseri umani.
In studi precedenti, hanno sviluppato e sfruttato un approccio basato su elementi costitutivi della sintesi molecolare e hanno collaborato con un gruppo specializzato in strumenti di imaging molecolare chiamati risonanza magnetica nucleare allo stato solido, guidato dal professor Chad Rienstra dell’Università del Wisconsin-Madison. Insieme, i team hanno scoperto il meccanismo del farmaco:l'AmB uccide i funghi agendo come una spugna per estrarre l'ergosterolo dalle cellule fungine.
Nel nuovo lavoro, il gruppo di Burke ha lavorato nuovamente con il gruppo di Rienstra per scoprire che l'AmB uccide in modo simile le cellule renali umane estraendo il colesterolo, lo sterolo più comune nelle persone. I ricercatori hanno anche risolto la struttura a livello atomico delle spugne AmB legate sia all'ergosterolo che al colesterolo.
"I modelli di risoluzione atomica sono stati davvero la chiave per ingrandire e identificare queste sottilissime differenze nelle interazioni di legame tra AmB e ciascuno di questi steroli", ha affermato la studentessa laureata dell'Illinois Corinne Soutar, co-autrice dell'articolo.
"Utilizzando queste informazioni strutturali insieme a studi funzionali e computazionali, abbiamo ottenuto un passo avanti significativo nella comprensione di come l'AmB funzioni come un potente farmaco fungicida", ha affermato Rienstra. "Ciò ha fornito gli spunti per modificare l'AmB e mettere a punto le sue proprietà leganti, riducendo la sua interazione con il colesterolo e quindi riducendo la tossicità."
Forte delle informazioni provenienti dagli studi NMR, il team dell'Illinois ha iniziato a sintetizzare e testare derivati con lievi modifiche alla regione che si lega all'ergosterolo e al colesterolo, aumentando al tempo stesso la cinetica del processo di rimozione dell'ergosterolo per mantenere l'efficacia.
Grazie ai collaboratori e alle strutture del Carl R. Woese Institute of Genomic Biology e del professore di medicina clinica veterinaria dell'Università di I. Dr. Timothy Fan, i ricercatori hanno testato i derivati più promettenti, prima con test in vitro, valutando rapidamente l'efficacia nell'uccidere fungo; passando poi alle colture cellulari e infine ai topi vivi, valutando la tossicità.
Una molecola, denominata AM-2-19, si distingueva dalle altre.
"Questa molecola risparmia i reni, resiste in modo evasivo e ha un'efficacia ad ampio spettro", ha affermato il ricercatore post-dottorato Arun Maji, co-primo autore dell'articolo. "Abbiamo testato questa molecola contro oltre 500 diverse specie di agenti patogeni clinicamente rilevanti in quattro luoghi diversi. E questa molecola ci ha completamente sorpreso imitando o superando l'efficacia degli attuali farmaci antifungini clinicamente disponibili."
I ricercatori hanno testato l'AM-2-19 nel sangue umano e nelle cellule renali per verificarne la tossicità. Hanno anche testato AM-2-19 in modelli murini di tre infezioni fungine comuni e persistenti e hanno riscontrato un'elevata efficacia.
"Durante le mie rotazioni mediche, abbiamo chiamato l'AmB 'anfo-terribile', a causa di quanto fosse duro per i pazienti", ha detto Burke. "Disaccoppiare l'efficacia dalla tossicità trasforma 'anfo-terribile' in 'anfo-fantastico.' Siamo molto entusiasti del potenziale che stiamo vedendo, anche se è necessario uno studio clinico per vedere se questo potenziale si traduce nelle persone."
Come primo passo verso l'applicazione clinica, AM-2-19 è stato concesso in licenza a Sfunga Therapeutics ed è recentemente entrato negli studi clinici di Fase 1.
Ulteriori informazioni: Martin Burke, La regolazione della cinetica di estrazione degli steroli produce un antifungino polienico risparmiatore renale, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06710-4. www.nature.com/articles/s41586-023-06710-4
Informazioni sul giornale: Natura
Fornito dall'Università dell'Illinois a Urbana-Champaign
