I risultati, riportati sulla rivista Nature Chemical Biology, aprono la strada alla creazione di terapie antiossidanti più efficaci per combattere le malattie neurodegenerative, il cancro e i disturbi legati all’invecchiamento, affermano i ricercatori.
"Per decenni ci siamo basati sull'idea che gli antiossidanti generalmente funzionano come spazzini dei radicali liberi", afferma l'autore senior Jianhua Zhang, PhD, professore e presidente del Dipartimento di Fisiologia presso l'Università del Kentucky College of Medicine. “Il nostro studio rivela un meccanismo completamente nuovo su come gli antiossidanti possono funzionare, che ci guiderà a sviluppare agenti terapeutici più potenti per terapie a base di antiossidanti”.
I radicali liberi, noti anche come specie reattive dell'ossigeno (ROS), sono sottoprodotti naturali del metabolismo cellulare. Tuttavia, una sovrabbondanza di ROS può causare stress ossidativo, danneggiare il DNA, le proteine e i lipidi e contribuire a una serie di malattie. Per questo motivo, le cellule utilizzano vari meccanismi di difesa antiossidante per proteggersi dal danno ossidativo.
Il team di Zhang si è concentrato su un attore chiave nelle difese antiossidanti noto come perossiredossina 6 (Prx6), un enzima antiossidante che ha mostrato un grande potenziale come bersaglio terapeutico per condizioni neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Sebbene la sua importanza sia chiara, il meccanismo con cui Prx6 combatte lo stress ossidativo è rimasto sfuggente.
Per svelare questo mistero, i ricercatori hanno utilizzato una combinazione di tecniche biochimiche e biofisiche avanzate, inclusa la cristallografia a raggi X, per determinare la precisa architettura molecolare di Prx6. La struttura ad alta risoluzione ha rivelato che Prx6 non funziona come un tradizionale scavenger di radicali liberi, come si pensava in precedenza. Funziona invece come un guardiano molecolare, formando uno scudo che intercetta fisicamente e impedisce ai ROS dannosi di attaccare bersagli cellulari.
Lo studio offre un nuovo concetto di “schermatura molecolare” come meccanismo distinto per la difesa antiossidante. Si tratta di un significativo cambiamento di paradigma rispetto alla nozione tradizionale di eliminazione dei radicali liberi e sottolinea l'importanza della regolazione spaziale e temporale dei ROS nelle cellule, afferma Zhang.
Il team ha anche scoperto un interruttore regolatore all'interno della struttura Prx6, che spiega come può essere attivato in risposta allo stress ossidativo. Questa scoperta apre nuove strade per la progettazione di attivatori di piccole molecole di Prx6, che potrebbero potenzialmente migliorare le difese antiossidanti cellulari e mitigare il danno ossidativo in condizioni patologiche.
"Questo lavoro fornisce una solida base per la progettazione razionale e lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche volte a potenziare le difese antiossidanti e a trattare le malattie associate allo stress ossidativo", afferma Zhang.
