Il concetto di reazione a catena fu introdotto per la prima volta dal chimico ungherese-americano George de Hevesy e dal fisico tedesco Friedrich Paneth nel 1914 mentre studiavano le trasformazioni radioattive. Hanno notato che il decadimento degli atomi di uranio potrebbe innescare una serie di successivi decadimenti radioattivi, creando una "reazione a catena".

Tuttavia, l'applicazione delle reazioni a catena alla produzione di energia è spesso attribuita a Enrico Fermi e a un team di scienziati durante il Progetto Manhattan, in particolare in relazione allo sfruttamento dell'energia nucleare e allo sviluppo del primo reattore nucleare nel 1942.