Un sistema di somministrazione di farmaci a nanoparticelle che combina due tipi complementari di trattamento antitumorale potrebbe migliorare i risultati per i pazienti con cancro del pancreas e altri tumori altamente resistenti al trattamento, riducendo al contempo la tossicità. Nel loro rapporto che ha ricevuto la pubblicazione in anticipo in linea in Nanotecnologia della natura , un team di ricerca con sede presso il Wellman Center for Photomedicine del Massachusetts General Hospital (MGH) descrive come una nanomedicina che combina la terapia fotodinamica - l'uso della luce per innescare una reazione chimica - con un farmaco di terapia molecolare mirato contro i comuni percorsi di resistenza al trattamento ha ridotto di mille -piegare il dosaggio del farmaco di terapia molecolare necessario per sopprimere la progressione del tumore e la crescita metastatica in un modello animale.
"Un'ampia sfida nel trattamento del cancro è che le cellule tumorali utilizzano una rete di percorsi di segnalazione cellulare per resistere ed eludere il trattamento, "dice Bryan Primavera, dottorato di ricerca, del Wellman Center, co-autore del rapporto. "La nuova nanoparticella otticamente attiva che abbiamo sviluppato è in grado sia di ottenere il fotodanneggiamento del tumore sia di sopprimere molteplici vie di fuga, aprendo nuove possibilità per terapie combinate multifarmaco sincronizzate e rilascio di farmaci incentrato sul tumore".
Terapia fotodinamica (PDT), comporta l'uso di sostanze chimiche chiamate fotosensibilizzanti che vengono attivate dall'esposizione a specifiche lunghezze d'onda della luce per rilasciare molecole reattive che possono danneggiare le cellule vicine. Nel trattamento del cancro, La PDT danneggia sia le cellule tumorali che il loro apporto di sangue, uccidendo direttamente alcune cellule tumorali e affamando quelle che rimangono di nutrienti. Ma come con molti altri tipi di trattamenti, il trattamento dei tumori con la PDT può stimolare le vie di segnalazione molecolare che supportano la sopravvivenza del tumore.
La nanomedicina sviluppata dal team di Wellman è costituita da nanoliposomi - strutture di membrana lipidica sferica - che racchiudono una nanoparticella polimerica che è stata caricata con un farmaco per terapia molecolare mirata. La membrana lipidica di questi nanoliposomi multi-inibitori fotoattivabili (PMIL) contiene un fotosensibilizzatore approvato dalla FDA chiamato BPD (derivato della benzoporfirina), e le nanoparticelle sono caricate con un farmaco di terapia molecolare chiamato XL184 o cabozantinib. XL184 inibisce due importanti vie di fuga del trattamento, VEGF e MET, ma mentre ha l'approvazione della FDA per il trattamento del cancro alla tiroide e viene testato contro il cancro del pancreas e molti altri tumori, è piuttosto tossico e richiede restrizioni della dose o interruzione del trattamento. Poiché XL184 viene somministrato per via orale in ogni parte del corpo e non solo nel tumore, racchiuderlo nel PMIL potrebbe ridurre la tossicità confinando la sua azione all'area del tumore.
Guidato da Tayyaba Hasan, dottorato di ricerca, del Wellman Center, i ricercatori hanno confermato per la prima volta in esperimenti di laboratorio che l'esposizione delle PMIL alla luce del vicino infrarosso ha attivato l'azione antitumorale del BPD e, interrompendo l'involucro della membrana lipidica, rilasciato le nanoparticelle contenenti XL184. In due modelli murini di cancro al pancreas, un singolo trattamento consistente nella somministrazione endovenosa dei PMIL seguita dalla somministrazione localizzata di luce nel vicino infrarosso al sito del tumore tramite fibre ottiche ha comportato una riduzione significativamente maggiore delle dimensioni del tumore rispetto al trattamento con XL184 o PDT con la sola BPD. Anche il trattamento con PMIL è stato significativamente più efficace del trattamento con XL184 e BPD-PDT somministrati come agenti separati. Insieme alla prolungata riduzione del tumore, Il trattamento con PMIL ha anche soppresso quasi completamente le metastasi nei modelli murini.
Mentre è noto che la via di fuga del trattamento con VEGF è indotta e sensibilizzata dalla PDT, il team di ricerca ha scoperto che la PDT induce anche la segnalazione attraverso la via MET. La capacità di erogare XL184 e PDT quasi contemporaneamente ha permesso alle due terapie di essere "al posto giusto al momento giusto" per interrompere il rapido avvio della segnalazione di fuga che di solito segue la PDT. Ciò si è riflesso in quanto il trattamento fornito da PMIL fosse molto più efficiente nei modelli animali rispetto a entrambi i trattamenti da soli, poiché la PDT ha contemporaneamente sensibilizzato il tumore alla seconda terapia. La consegna di XL184 direttamente al sito del tumore ha prodotto questi risultati promettenti a un livello di dosaggio inferiore a un millesimo di quello utilizzato nella terapia orale, con poca o nessuna tossicità.
"In questo momento possiamo dire che questo approccio ha un enorme potenziale per i pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato, per i quali l'intervento chirurgico non è possibile, " afferma Hasan. "Nei nostri studi clinici di Fase I/II con la sola PDT, la distruzione del tumore è stata ottenuta in tutti i casi, e abbiamo visto almeno un caso in cui la sola PDT ha indotto un restringimento del tumore sufficiente per consentire un intervento chirurgico di follow-up. La più robusta riduzione del tumore e la soppressione delle vie di fuga possibili con le PMIL potrebbero consentire un intervento chirurgico curativo o migliorare l'esito della chemioterapia per migliorare la sopravvivenza del paziente. Ma mentre siamo incoraggiati da questi risultati, questa combinazione in un nuovo nanocostrutto necessita di ulteriori convalide prima di diventare un'opzione di trattamento clinico"
