I chimici dell'Università dell'Alabama a Birmingham hanno progettato capsule polimeriche antitumorali a tripla minaccia che avvicinano la promessa della somministrazione guidata di farmaci ai test preclinici.

Queste capsule multistrato mostrano tre tratti che sono stati difficili da ottenere in una singola entità. Hanno un buon contrasto di imaging che consente il rilevamento con ultrasuoni a bassa potenza, possono incapsulare in modo stabile ed efficiente il farmaco antitumorale doxorubicina, e una dose di ultrasuoni a bassa e alta potenza può innescare il rilascio di quel carico.

Queste tre caratteristiche creano un sistema di somministrazione guidata di farmaci per colpire i tumori solidi. L'efficacia terapeutica può essere ulteriormente migliorata attraverso modifiche della superficie per aumentare le capacità di targeting. Gli ultrasuoni diagnostici a bassa potenza potrebbero quindi visualizzare le nanocapsule mentre si concentravano in un tumore, e gli ultrasuoni terapeutici a dosi più elevate rilascerebbero il farmaco a ground zero, risparmiando il resto del corpo dalla tossicità dose-limitante.

Questo controllo preciso di quando e dove vengono rilasciati la doxorubicina o altri farmaci antitumorali potrebbe offrire un'alternativa non invasiva alla chirurgia del cancro o alla chemioterapia sistemica, i ricercatori UAB riferiscono sulla rivista ACS Nano , che ha un fattore di impatto di 13.3.

"Prevediamo un approccio completamente diverso al trattamento dei tumori umani solidi di numerosi sottotipi patologici, comprese le comuni neoplasie metastatiche come la mammella, melanoma, colon, prostata e polmone, utilizzando queste capsule come piattaforma di consegna, " disse Eugenia Kharlampieva, dottorato di ricerca, professore associato presso il Dipartimento di Chimica, UAB College of Arts and Sciences. "Queste capsule possono proteggere le terapie incapsulate dalla degradazione o dall'eliminazione prima di raggiungere il bersaglio e hanno il contrasto ultrasonico come mezzo per visualizzare il rilascio del farmaco. Possono rilasciare il loro carico di farmaci incapsulati in posizioni specifiche tramite l'esposizione agli ultrasuoni applicati esternamente".

Kharlampieva—che crea le sue nuove particelle "intelligenti" mentre lavora all'intersezione della chimica dei polimeri, nanotecnologie e scienze biomediche:afferma che è urgente, e finora insoddisfatto, necessità di un così facilmente fabbricabile, sistema di somministrazione guidata dei farmaci.

I ricercatori dell'UAB, guidato da Kharlampieva e dai co-primi autori Jun Chen e Sithira Ratnayaka, utilizzare strati alternati di acido tannico biocompatibile e poli(N-vinilpirrolidone), o TA/PVPON, per costruire i loro microcarrier. Gli strati sono formati attorno a un nucleo sacrificale di silice solida o carbonato di calcio poroso che viene sciolto dopo che gli strati sono stati completati.

Variando il numero di strati, il peso molecolare di PVPON o il rapporto tra lo spessore del guscio e il diametro della capsula, i ricercatori sono stati in grado di alterare i tratti fisici delle capsule e la loro sensibilità agli ultrasuoni diagnostici, a livelli di potenza inferiori al massimo FDA per l'imaging clinico e la diagnosi.

Per esempio, un quarto delle microcapsule vuote realizzate con quattro strati di TA/PVPON a basso peso molecolare sono state rotte da tre minuti di ultrasuoni, mentre le capsule costituite da 15 strati di TA/PVPON a basso peso molecolare o le capsule costituite da quattro strati di TA/PVPON ad alto peso molecolare non hanno mostrato rotture. Le capsule rotte avevano una rigidità meccanica inferiore che le rendeva più sensibili alle variazioni di pressione degli ultrasuoni. Gli esperimenti hanno mostrato che il rapporto tra lo spessore della parete della capsula e il diametro della capsula è una variabile chiave per la sensibilità alla rottura.

Per testare il contrasto ecografico delle microcapsule, i ricercatori UAB hanno realizzato capsule larghe 5 micrometri, o circa due volte più larghe delle capsule usate negli esperimenti di rottura. Questa dimensione è abbastanza piccola da passare ancora attraverso i capillari nel polmone, mentre è noto che una dimensione maggiore per varie microparticelle migliora notevolmente il contrasto degli ultrasuoni. Globuli rossi, per un confronto delle dimensioni, hanno un diametro di circa 6-8 micrometri.

I ricercatori hanno scoperto che largo 5 micrometri, le capsule vuote realizzate con otto strati di TA/PVPON a basso peso molecolare hanno mostrato un contrasto ultrasonico paragonabile all'agente di contrasto a microsfere disponibile in commercio Definity. Quando le capsule UAB, che hanno uno spessore del guscio di circa 50 nanometri, sono state caricate con doxorubicina, il contrasto dell'ecografia è aumentato da due a otto volte rispetto alle capsule vuote, a seconda della modalità di ecografia utilizzata. Queste capsule caricate con doxorubicina erano altamente stabili, senza alcun cambiamento nel contrasto dell'ecografia dopo sei mesi di conservazione. Esposizione al siero, noto per depositare proteine ​​su varie microparticelle, non ha estinto il contrasto di imaging ecografico delle microcapsule TA/PVPON.

Una dose terapeutica di ultrasuoni è stata in grado di rompere il 50 percento dei 5 micrometri, microcapsule caricate con doxorubicina, rilasciando abbastanza doxorubicina per indurre il 97% di citotossicità nelle cellule di adenocarcinoma mammario umano in coltura. Le cellule di adenocarcinoma che sono state incubate con microcapsule intatte caricate di doxorubicina sono rimaste vitali.

Così, Kharlampieva dice, queste capsule TA/PVPON hanno un forte potenziale come agenti "teranostici" per un'efficace terapia del cancro in combinazione con gli ultrasuoni. Il termine teranostico si riferisce a nanoparticelle o microcapsule che possono raddoppiare come agenti di diagnostica per immagini e come vettori di somministrazione di farmaci terapeutici.

Il prossimo importante passo preclinico, Kharlampieva dice, in collaborazione con Mark Bolding, dottorato di ricerca, professore assistente presso il Dipartimento di Radiologia UAB, e Jason Warram, dottorato di ricerca, assistente professore presso il Dipartimento di Otorinolaringoiatria UAB, saranno studi in modelli animali per esplorare quanto tempo le capsule UAB persistono nella circolazione sanguigna e dove si distribuiscono nel corpo.