Spettromicroscopia a raggi X presso la linea di luce della microscopia a raggi X a scansione (I08), qui a Diamante, è stato utilizzato per individuare composti di ferro e calcio chimicamente ridotti all'interno di placche proteiche derivate dal cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer. Lo studio, pubblicato in Nanoscala , ha fatto luce sul modo in cui le specie metalliche contribuiscono alla patogenesi del morbo di Alzheimer e potrebbero aiutare a indirizzare le terapie future.

La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa associata a demenza e ad un'aspettativa di vita ridotta. La malattia è caratterizzata dalla formazione di placche proteiche e grovigli nel cervello che compromettono la funzione. Oltre alle placche proteiche, l'omeostasi degli ioni metallici perturbati è anche collegata alla patogenesi, e i livelli di ferro in particolare sono elevati in alcune regioni del cervello.

Un team di scienziati con una lunga storia nell'esplorazione della biomineralizzazione nel cervello di Alzheimer ha deciso di caratterizzare le specie di ferro associate alle placche della proteina amiloide. Hanno estratto campioni dal cervello di due pazienti deceduti che avevano il morbo di Alzheimer e hanno applicato la spettromicroscopia a raggi X di sincrotrone per differenziare le fasi di ossido di ferro nei campioni.

Hanno notato prove che la riduzione chimica del ferro, e infatti la formazione di un ossido di ferro magnetico chiamato magnetite, che non si trova comunemente nel cervello umano, si era verificato durante la formazione della placca amiloide, una scoperta che potrebbe aiutare a informare i risultati delle future terapie per l'Alzheimer.

Specie ridotta di ferro

La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza, che interessa circa 850, 000 persone nel Regno Unito. Con la prevalenza della malattia di Alzheimer che dovrebbe aumentare nei prossimi decenni, e senza cure o cure, la ricerca sulla patogenesi della malattia è vitale.

Una delle caratteristiche dell'Alzheimer è la formazione di placche amiloidi. Sorgono attraverso l'accumulo di amiloide-β, che forma depositi insolubili nel cervello e ne compromette la funzione. Accanto alla formazione della placca, anche l'omeostasi del metallo è disturbata. I livelli di ferro sono aumentati in diverse regioni del cervello di Alzheimer e alte concentrazioni di forme di ferro chimicamente ridotte sono associate a caratteristiche patologiche della malattia.

Una collaborazione tra scienziati della Keele University, Università di Warwick, L'Università della Florida e l'Università del Texas a San Antonio hanno iniziato a studiare la relazione tra le specie ridotte di ferro e l'amiloide-β. Questo team aveva già un track record nello studio dei metalli nel cervello di Alzheimer e il loro lavoro è sostenuto dall'ipotesi che ci fosse una riduzione chimica del ferro maggiore del normale quando l'amiloide-β si aggrega.

"Eravamo interessati a sapere come il ferro interagisce con la proteina amiloide quando sta formando i depositi insolubili. Volevamo esaminare i materiali umani per vedere se ci sono prove per il processo che vediamo in vitro, " ha spiegato la dottoressa Joanna Collingwood, Professore Associato presso l'Università di Warwick e membro del gruppo di ricerca.

nuclei di placca amiloide estratti

Il team ha estratto i nuclei della placca amiloide da due pazienti deceduti che avevano una diagnosi formale di Alzheimer. La microscopia a raggi X a trasmissione a scansione è stata condotta presso l'Advanced Light Source (ALS) di Berkeley, USA e alla linea di luce I08 di Diamond. Una serie di immagini sono state scattate a energie fotoniche che attraversano un bordo di assorbimento per produrre uno "stack", che sono stati utilizzati per determinare lo stato di ossidazione chimica dei minerali in ciascuna regione di interesse. Anche il dicroismo magnetico circolare a raggi X in situ (XMCD) è stato condotto a I08 per sondare lo stato magnetico delle specie di ferro, e quindi confermare la presenza dei minerali ferrosi magnetici.

Il Dr. Collingwood ha spiegato l'importanza di I08 nello studio:"Avevamo bisogno di essere in grado di vedere su una scala di lunghezza che fosse rilevante per le strutture all'interno dei nuclei della placca amiloide, che richiedeva una linea di luce in grado di funzionare con una risoluzione di decine di nanometri e che potesse permetterci di osservare i metalli di transizione. Siamo stati in grado di raccogliere informazioni sui componenti organici osservando le caratteristiche spettrali del contenuto proteico, e poi guardando le distribuzioni metalliche associate al materiale organico. Questo ci ha permesso di visualizzare e analizzare il materiale organico e inorganico della stessa regione nel campione senza alcun tipo di etichettatura".

Produzione di radicali liberi

Il team ha visto molti tipi di forme ridotte di ferro all'interno dei nuclei della placca amiloide estratti. Hanno dedotto che la riduzione chimica atipica del ferro e l'aumento del ciclo redox nel cervello di Alzheimer hanno contribuito alla patogenesi della malattia.

"Laddove si ha una riduzione chimica del ferro, offre l'opportunità per la produzione catalitica di radicali liberi. Sono stati segnalati danni da radicali liberi nei siti di aggregazione dell'amiloide, quindi la tossicità associata all'amiloide potrebbe essere guidata dalla riduzione del ferro, " ha spiegato il dottor Collingwood.

intrigante, con l'aiuto di XMCD, hanno anche visto un'insolita specie magnetica di ferro chiamata magnetite all'interno delle placche. Le osservazioni psicografiche presso la SLA hanno indicato che la magnetite in questo campione era biogenica, e non derivato da fonti industriali come inquinanti come riportato in un altro studio recente.

Il team ha ulteriormente ampliato la base di conoscenza della patologia di Alzheimer trovando prove di calcio nelle placche amiloidi, e dimostrato che più fasi di calcio devono coesistere nelle placche, qualcosa che non era mai stato segnalato.

Il prossimo passo per il team è guardare direttamente nel tessuto cerebrale umano piuttosto che estrarre i nuclei della placca amiloide, e anche per esplorare ulteriori metalli di transizione. Altrove, sono in corso sperimentazioni cliniche con farmaci che modificano il ferro per il morbo di Alzheimer, quindi questo lavoro sarà prezioso per l'interpretazione dei risultati di queste prove.