Ogni anno, a più di 18 milioni di persone in tutto il mondo viene detto, "Hai il cancro." Negli Stati Uniti., quasi la metà di tutti gli uomini e più di un terzo delle donne svilupperanno un qualche tipo di cancro durante la loro vita, e 600, Più di 000 ne muoiono ogni anno. Nonostante i miliardi di dollari e gli innumerevoli nuovi trattamenti che gli sono stati lanciati da quando il presidente Richard M. Nixon dichiarò "guerra" alla malattia nel 1971, il cancro si rifiuta di essere sconfitto.

Perché rimane un nemico così formidabile? Dopotutto, è noto fin dai tempi di Nixon che un danno genetico non riparato può far crescere le cellule in modo incontrollabile, che è visto come la causa principale del cancro. Ma questa comprensione non ha indicato la strada per un trattamento ovvio. La ricerca sulla biologia del cancro ha rivelato che è una delle malattie umane più complesse e insidiose per una serie di motivi.

Primo, il cancro può essere causato da un numero qualsiasi di fattori, dalle infezioni virali all'esposizione a sostanze chimiche cancerogene alla semplice sfortuna genetica. Il cancro del polmone di un paziente potrebbe essere causato da una costellazione di mutazioni completamente diversa da quella di un altro, e un farmaco che prende di mira un determinato profilo mutazionale avvantaggia solo un sottogruppo di pazienti. Per di più, le cellule tumorali spesso sviluppano spontaneamente nuove mutazioni, limitare l'efficacia dei farmaci geneticamente mirati.

Secondo, il cancro è causato da un malfunzionamento delle cellule del corpo, quindi è difficile progettare farmaci che colpiscano solo le cellule cancerose risparmiando quelle sane.

Terzo, mentre le mutazioni genetiche possono guidare la formazione del cancro, i tumori possono smettere di crescere e rimanere dormienti per anni, suggerendo che ci sono più fattori in gioco rispetto alla sola mutazione genetica.

E infine, il cancro ha una serie di diversi "trucchi" che gli consentono di nascondersi dal sistema immunitario altamente vigile del corpo, lasciandolo crescere inosservato e incontrollato finché, spesso, è troppo tardi.

I regimi di trattamento del cancro durante il XIX e il XX secolo erano in gran parte limitati a un aggressivo triumvirato di chirurgia, radiazione, e chemioterapia, tutto ciò comporta effetti collaterali traumatici e può portare i pazienti sull'orlo della morte in nome del salvataggio delle loro vite. Poiché la nostra conoscenza della malattia è diventata più sfumata nel corso dei decenni, un cambiamento di paradigma è avvenuto nel campo, incentrato sul riconoscimento che attaccare una malattia complessa con strumenti contundenti non è l'approccio più efficace. Un'ondata di nuove strategie terapeutiche, tra cui l'immunoterapia, nanotecnologia, e la medicina personalizzata—sta dando speranza ai pazienti per i quali i trattamenti tradizionali hanno fallito e offrendo il potenziale di cure di lunga durata.

Scienziati del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering con esperienza in campi che vanno dalla biologia cellulare molecolare e immunologia alla scienza dei materiali, Ingegneria Chimica, meccanobiologia, e gli origami del DNA sono in prima linea in molti di questi nuovi approcci. La loro ricerca, uniti dal comune principio di emulare la natura, ha il potenziale per migliorare i trattamenti esistenti, crearne di nuovi, e persino prevenire l'insorgenza del cancro in primo luogo.

Una migliore somministrazione di farmaci è nel nostro sangue

La chemioterapia è stata la spina dorsale del trattamento del cancro nell'ultimo mezzo secolo, perché infonde farmaci nel flusso sanguigno per uccidere le cellule tumorali in rapida divisione in tutto il corpo. Però, poiché la chemioterapia colpisce sistematicamente tutte le cellule a crescita rapida, può anche danneggiare l'intestino, midollo osseo, pelle, capelli, e altre parti del corpo, e in alcuni casi deve essere somministrato a una dose così elevata che quasi uccide il paziente nel corso del trattamento. Gli sforzi per rendere i farmaci chemioterapici meno tossici hanno incluso l'incapsulamento in nanoparticelle che li rilasciano solo quando raggiungono la posizione prevista, ma meno dell'1% dei farmaci incapsulati con nanoparticelle raggiunge effettivamente i propri obiettivi, poiché il fegato e la milza umani li filtrano aggressivamente fuori dal sangue.

Samir Mitragotri, un membro principale della facoltà presso il Wyss Institute, decise di applicare l'ingegneria chimica al problema di mantenere i farmaci nel flusso sanguigno abbastanza a lungo da svolgere il proprio lavoro. La prima cosa che ha dovuto affrontare è che i globuli rossi e bianchi circolano nel sangue più volte al giorno, apparentemente sfuggendo al rilevamento e alla distruzione da parte del fegato e della milza.

"Ho pensato, "Se queste cellule non vengono eliminate naturalmente dal flusso sanguigno, forse possiamo usarli per aiutare anche le nanoparticelle a rimanere lì, piuttosto che creare qualche nuovo e costoso travestimento per proteggere le nanoparticelle, '" ha detto Mitragotri, l'Hiller Professor di Bioingegneria e Hansjörg Wyss Professor di Biologically Inspired Engineering presso la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS).

Il laboratorio di Mitragotri ha scoperto che le nanoparticelle attaccate ai globuli rossi sono effettivamente ignorate dal fegato e dalla milza nei topi, e le nanoparticelle vengono tranciate e depositate nei tessuti quando le cellule del sangue fanno la compressione particolarmente stretta attraverso i minuscoli capillari che trasportano il sangue agli organi. Iniettando nanoparticelle legate alle cellule del sangue in un vaso sanguigno direttamente a monte di interi polmoni umani, i ricercatori sono stati in grado di accumulare il 41% di loro nel tessuto polmonare, molto al di sopra del solito 1%.

"Semplicemente cambiando il vaso sanguigno in cui iniettiamo le nanoparticelle, possiamo somministrare una dose molto più alta di un farmaco all'organo previsto, e fare affidamento sul meccanismo di pulizia naturale del corpo per eliminare tutte le particelle che non raggiungono l'obiettivo. Possiamo persino ottenere delle nanoparticelle per colpire il cervello, " Disse Mitragotri.

Nonostante la sua cattiva reputazione, è improbabile che la chemioterapia vada da qualche parte presto, poiché la ricerca ha scoperto che le nuove terapie funzionano meglio se somministrate in combinazione con la chemioterapia. Ma tecnologie come le nanoparticelle legate alle cellule del sangue potrebbero aiutare a ridurre la dose che deve essere somministrata e ad aumentare l'efficacia della chemioterapia, migliorare la qualità della vita dei malati di cancro in tutto il mondo.

Mitragotri ha anche riscontrato successo applicando questa strategia dello "zaino" di nanoparticelle ai globuli bianchi chiamati monociti, che si differenziano in cellule immunitarie chiamate macrofagi che combattono malattie compreso il cancro. Non solo i monociti sono in grado di trasportare con sé i loro carichi di nanoparticelle di farmaci mentre si infiltrano nei tessuti (che potrebbero aiutare a fornire farmaci ai tumori in profondità negli organi), ma le nanoparticelle potrebbero un giorno essere usate per controllare i monociti stessi.

"Una delle cose subdole che i tumori possono fare è spegnere i macrofagi in modo simile a come disattivano le altre cellule immunitarie, tale che fino a metà di un tumore può essere costituito da macrofagi dormienti, " Ha spiegato Mitragotri. "Se siamo in grado di fornire un segnale chimico ai monociti tramite uno zaino di nanoparticelle che li mantiene nello stato "acceso" dopo che si sono differenziati in macrofagi, potrebbero essere molto più efficaci nell'attaccare un tumore piuttosto che diventarne parte".

Creare uno spazio sicuro per le cellule immunitarie

Esplorando come il controllo delle cellule immunitarie potrebbe aiutare a uccidere il cancro, Mitragotri sta immergendo le dita dei piedi nel fiorente movimento immuno-oncologico, per questo motivo modificare il sistema immunitario di un paziente (che è già progettato per dare la caccia e uccidere le cellule malfunzionanti) in modo che possa superare le tattiche evasive del cancro è meglio che cercare di progettare un nuovo farmaco per ogni tipo di cancro conosciuto. La FDA ha approvato una serie di approcci immunoterapici negli ultimi anni, compresi i farmaci "inibitori del checkpoint" che frenano le cellule immunitarie che sono state inattivate dalle cellule tumorali, e terapie con cellule T, che comportano la rimozione delle cellule T di un paziente, ingegnerizzandoli per attaccare il cancro, moltiplicandoli, e infondendoli nuovamente nel corpo.

Una nuova tattica, vaccini contro il cancro, tenta di modificare il sistema immunitario di un paziente dall'interno in modo che non attacchi solo i tumori esistenti, ma crea anche una "memoria" immunitaria per distruggere future escrescenze cancerose. Però, l'ingegneria che il processo avvenga completamente all'interno del corpo ha dimostrato di essere una sfida. L'unico vaccino contro il cancro che la FDA ha approvato finora è stato Provenge, nel 2010. È stato un fallimento commerciale a causa dei suoi ingenti $ 93, 000 cartellino del prezzo e complicato, processo di trattamento di giorni che ha richiesto più infusioni.

Ma una persona è rimasta affascinata piuttosto che delusa dal fallimento pubblico di Provenge:David Mooney, un membro fondatore della facoltà del Wyss e il professore di bioingegneria della famiglia Robert P. Pinkas presso SEAS. "Il mio laboratorio ha avuto un interesse di lunga data per le terapie cellulari per malattie come il cancro. Abbiamo pensato che il concetto di addestrare il sistema immunitario del corpo a combattere il cancro fosse davvero bello, ma ci siamo chiesti se c'era un modo per semplificarlo spostando l'intero processo nel corpo invece di farne parti in un laboratorio, come Provenge richiesto."

Il corpo ha un campo di allenamento naturale sotto forma di linfonodi, che ospitano cellule immunitarie chiamate cellule dendritiche che si attivano e avviano una risposta immunitaria quando rilevano prove di un patogeno invasore dai vasi linfatici. Cellule cancerogene, però, secernono segnali immunosoppressivi che possono interrompere questo processo. Scienziato dei materiali e ingegnere chimico di formazione, Mooney si rese conto che se avesse potuto costruire e impiantare un linfonodo artificiale realizzato con un materiale distinto dal resto del corpo (e quindi protetto dall'influenza del cancro), potrebbe fornire un rifugio sicuro in cui attivare le cellule dendritiche, che poi scatenerebbe l'attacco del sistema immunitario contro il cancro.

Il suo laboratorio ha fatto proprio questo, creare un vaccino contro il cancro sotto forma di un disco spugnoso delle dimensioni di una compressa di aspirina che viene impiantato in un paziente e biodegrada una volta che ha svolto il suo lavoro. Essenzialmente un linfonodo artificiale, il vaccino contiene segnali che attraggono le cellule dendritiche e le attivano con proteine ​​che si trovano sulle cellule tumorali del paziente. Le cellule dendritiche attivate viaggiano quindi verso il linfonodo più vicino, dove addestrano altri tipi di cellule immunitarie a riconoscere e distruggere il tumore. Ciò può fornire l'ulteriore vantaggio di proteggere dalle recidive del cancro, anche in un'altra posizione, poiché le cellule T addestrate possono proliferare e circolare attraverso il corpo alla ricerca dello stesso tipo di cellule tumorali da attaccare e distruggere.

Dramatic responses in cancerous mice that received the vaccine spurred Mooney and his collaborators at the Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) to start a phase 1 clinical trial with support from both institutes, to see if it had the same effect in human patients. This kind of study is usually undertaken by hospitals and pharmaceutical companies, but rarely inside academia. In traditional pharmaceutical and biotech environments the process of getting such an innovation into clinical trials usually takes six or seven years, in this case the vaccine was tested in its first patient just three years after initial publication of its development. The results attracted the attention of the drug giant Novartis, which licensed the technology from the Wyss Institute in 2018 and took the reins for future clinical trials, with plans to develop the concept into a treatment for multiple kinds of cancer.

"The Wyss Institute was just starting, and we knew we wanted to focus on translating discoveries from the lab to the clinic, " said Mooney. "So we saw the cancer vaccine not only as a treatment with real potential to help lots of patients, but also as an opportunity to create a path for moving novel therapies out of academia and into the real world faster. There is no way I could have run a clinical trial out of my laboratory, so being able to build a team inside the Wyss to do the experiments and manufacturing needed for the FDA application, and partnering with DFCI to organize and run the clinical trial, was really what allowed us to get to the point where we're implanting the vaccines in cancer patients so quickly."

One such patient, profiled in a recent Boston Globe article, remains cancer-free nearly two years after being vaccinated for advanced melanoma. But Mooney is not content to rest on his laurels. "Cancer is a complex disease, and it's unlikely there will be a single answer for all people and all kinds of cancer, so we need to keep exploring different approaches, " Egli ha detto.

One of these approaches is a partnership with another Wyss faculty member, William Shih, who has long been interested in how his research on DNA molecules that self-assemble into defined 3-D structures—also known as DNA origami—can improve the precision with which cancer therapy is delivered. Shih and Mooney are working on a joint project to see if DNA origami–based nanostructures can be incorporated into the cancer vaccine to enhance its ability to create a sustained immune response.

"When dendritic cells are activated, either in a lymph node or in the cancer vaccine, they have a decision to make:Do they initiate an antibody response, where antibodies are produced that bind to a specific pathogen and mark [the cancer cells] for destruction, or do they initiate a T-cell response, where they send T cells to destroy the pathogen directly?" explained Shih, a professor of biological chemistry and molecular pharmacology at DFCI and Harvard Medical School (HMS). "We want to nudge them toward the T-cell response, because it's a more effective way to kill cancer cells."

Shih's DNA origami nanostructures take advantage of the fact that DNA is a very stable and predictable compound thanks to the strong bonds between its four chemical bases. By constructing strands of DNA whose sequences of bases along their length are precisely known, Shih and his lab have been able to design 3-D DNA structures that effectively build themselves like automated Lego blocks, and whose properties can be tuned down to the nanoscale.

For the cancer vaccine, Shih's lab has designed a DNA "cask" structure that presents a densely packed, precisely arranged display of ligands, or molecules that bind to other molecules, which are usually found on pathogens like bacteria or viruses and are recognized by the body's immune system as foreign. These ligands essentially produce a danger signal recognized by dendritic cells, and can make them choose to initiate a T-cell immune response more often than an antibody response. "Our initial data suggest that the precise patterning of ligands we're able to achieve with DNA origami make a big difference in activating the dendritic cells the way we want them to be activated, " Shih said. "We have this miracle [vaccine]. Let's make it better."

A Neighborhood Watch for cancer

Immunology is all the rage for treating cancers after they occur, but every cancer arises from what was once a normal cell. What if we could tease out exactly what promotes the development of cancer and find a way to reduce the chances it will form in the first place? That's a tall order, as hundreds of substances are known to cause cancer, hundreds more are suspected but unproven carcinogens, and other factors such as lifestyle and genetics all conspire to damage our DNA.

But some causes play an outsized role in cancer's development, such as chronic inflammation, which is associated with nearly 25 percent of all human cancers. Research being undertaken by the Wyss Institute's founding director, Donald Ingber is now investigating the possibility of treating the inflammation of the connective tissue and blood vessels that surround and support organs (known collectively as the stroma) rather than directly attacking tumors themselves.

"Understanding how stromal tissues can influence the development of cancer has intrigued me personally since the time I was a graduate student, " said Ingber, who is also the Judah Folkman Professor of Vascular Biology at HMS and Boston Children's Hospital and a professor of bioengineering at SEAS. "We and others have shown that changes in the physical structure and composition of the stroma can promote cancer formation and, al contrario, that putting cancerous cells into a healthy stromal environment can suppress tumor growth, suggesting that targeting the tumor microenvironment could lead to new cancer-reversal therapies."

Ingber is part of a global research team tackling this problem from multiple angles as part of Cancer Research UK's Grand Challenge, a competition it won earlier this year. Key to the project is Ingber's organ chip technology, which allows researchers to carry out human organ–level experimentation in vitro. Each organ chip is a microfluidic culture device containing hollow microchannels that can be lined with living human epithelial and stromal cells, which experience physical conditions similar to those found in the body, including blood flow, breathing motions in the lung, peristalsis in the intestine, and so forth. The Wyss Institute has created organ chips that faithfully mimic the lung, rene, intestine, bone marrow, cervello, and more, allowing researchers to grow tumor cells within the natural microenvironments found in the body and then test treatments without exposing animals or patients to potentially harmful conditions.

"Our organ chips have shown us time and time again that in order for organ cells to function normally, they have to be provided with the right microenvironment, " said Ingber. "For this project, we will build models of different stages of cancer progression using cells isolated from human patients to understand how interactions between stromal cells and organ-lining cells change as inflammation-associated cancers form, as well as develop new ways to combat this response."

By combining organ chips with bioinformatics and machine-learning approaches, the team hopes to identify new stromal-targeted treatments that can restore inflamed tissue to its healthy form, thereby preventing cancer progression, or induce cancerous or precancerous tissues to revert to a more normal state. By studying human cancer progression in vitro, the team also hopes to discover new diagnostics that can be used to identify the small subset of patients with inflammation-associated premalignant conditions, such as Barrett's esophagus or ulcerative colitis, that might progress to cancer.

"Treating cancer is ultimately going to need to be a multifaceted approach, because the disease itself is so multifaceted, " Ingber said. "The Wyss Institute was founded on the basis of bringing people together from different disciplines to tackle big problems in medicine through communication and collaboration among experts with a broad range of different perspectives. Doing that within the Wyss Institute has led to advances like organ chips, and doing that at a larger scale, such as with the Grand Challenge, allows whole institutions to put their resources together and drive real change for millions of patients living with devastating diseases like cancer worldwide."

Whether targeting blood cells, the immune system, or stromal tissue, all of these projects are guided by the principle of using existing biological elements as the basis for new therapies, rather than trying to invent new cures from scratch.

"The human body is a marvel of biological engineering that has been tuned over millions of years to be able to fight off threats and heal itself, " said Ingber. "When we can recognize its inherent abilities and work with them rather than against them, we are taking full advantage of all the experimentation that evolution has already done for us. We believe this type of interdisciplinary, bio-inspired approach can help create more new treatments for cancer and other complicated diseases much more effectively than traditional drug development strategies."

This story is published courtesy of the Harvard Gazette, Harvard University's official newspaper. For additional university news, visit Harvard.edu.