L'inserimento di materiale genetico nel corpo per curare malattie causate da mutazioni genetiche può funzionare, dicono gli scienziati, ma portare quei materiali nel posto giusto in sicurezza è difficile.

Gli scienziati riferiscono oggi sulla rivista Progressi scientifici che le nanoparticelle a base di lipidi che hanno progettato, portando due serie di istruzioni per la produzione di proteine, hanno dimostrato in studi sugli animali che hanno il potenziale per funzionare come terapie per due malattie genetiche.

In un esperimento, le nanoparticelle contenenti il ​​carico utile hanno indotto la produzione della proteina di coagulazione mancante nei topi che sono modelli per l'emofilia. In un'altra prova, il carico di nanoparticelle ha ridotto il livello di attivazione di un gene che, quando iperattivo, interferisce con la rimozione del colesterolo dal flusso sanguigno.

Ogni nanoparticella conteneva un RNA messaggero applicabile, molecole che traducono le informazioni genetiche in proteine ​​funzionali.

"Abbiamo dimostrato due applicazioni per nanomateriali simili ai lipidi che trasportano efficacemente il loro carico, adeguatamente biodegradabili e ben tollerati, " disse Yizhou Dong, autore senior dello studio e professore associato di farmacologia e farmacologia presso la Ohio State University.

"Con questo lavoro, abbiamo ridotto i potenziali effetti collaterali e la tossicità, e hanno ampliato la finestra terapeutica. Questo ci dà fiducia nel proseguire gli studi su modelli animali più grandi e futuri studi clinici".

Questo lavoro si basa su una raccolta di composti sferici simili ai lipidi che Dong e colleghi avevano precedentemente sviluppato per fornire RNA messaggero. Questa linea di particelle è stata progettata per colpire i disturbi che coinvolgono i geni espressi nel fegato.

Il team ha sperimentato vari cambiamenti strutturali a quelle particelle, aggiungendo efficacemente "code" di diversi tipi di molecole a loro, prima di atterrare sulla struttura che rendeva i materiali più stabili. I minuscoli composti hanno un grande lavoro da fare:intraprendere un viaggio attraverso il flusso sanguigno, che trasportano le molecole alla posizione bersaglio, rilasciando la concentrazione ideale di carico di RNA messaggero al momento giusto e degradando in sicurezza.

I test sui topi hanno suggerito che queste particelle potrebbero fare proprio questo.

I ricercatori hanno iniettato nanoparticelle contenenti RNA messaggero contenente le istruzioni per produrre una proteina chiamata fattore VIII umano nel flusso sanguigno di topi normali e modelli murini per l'emofilia. Una carenza di questa proteina, che permette al sangue di coagulare, provoca il disturbo emorragico. Entro 12 ore, i topi carenti hanno prodotto abbastanza fattore VIII umano per raggiungere il 90% della normale attività. Un controllo degli organi sia di topi carenti di proteine ​​che di topi normali ha mostrato che il trattamento non ha causato danni agli organi.

"Può essere utile pensare a questo come a una terapia sostitutiva delle proteine, " Disse Dong.

Nel secondo esperimento, i nanomateriali sono stati caricati con due tipi di istruzioni:RNA messaggero che trasporta il codice genetico per un editor di base del DNA, e un RNA guida per assicurarsi che le modifiche siano avvenute in un gene specifico nel fegato chiamato PCSK9. Dozzine di mutazioni che aumentano l'attività di questo gene sono note per causare il colesterolo alto riducendo la clearance del colesterolo dal flusso sanguigno.

Le analisi hanno mostrato che il trattamento ha determinato la mutazione prevista di circa il 60 percento delle coppie di basi bersaglio nel gene PCSK9, e ha determinato che era necessaria solo una dose bassa per produrre un effetto di editing elevato.

Dong ha accreditato partner accademici e industriali per aver contribuito a far progredire questo lavoro. Gli autori corrispondenti includono Denise Sabatino del Children's Hospital di Philadelphia e Delai Chen della Beam Therapeutics di Boston, che ha fornito competenze in emofilia e modifica della base del DNA, rispettivamente.

Dong e il primo autore Xinfu Zhang sono inventori di domande di brevetto presentate dallo Stato dell'Ohio relative alle nanoparticelle simili a lipidi. Questa tecnologia è stata autorizzata per un ulteriore sviluppo clinico.