Utilizzando nanoparticelle specializzate, Gli ingegneri del MIT hanno sviluppato un modo per disattivare geni specifici nelle cellule del midollo osseo, che svolgono un ruolo importante nella produzione di cellule del sangue. Queste particelle potrebbero essere adattate per aiutare a curare le malattie cardiache o per aumentare la resa delle cellule staminali nei pazienti che necessitano di trapianti di cellule staminali, dicono i ricercatori.

Questo tipo di terapia genetica, nota come interferenza dell'RNA, è solitamente difficile da indirizzare ad organi diversi dal fegato, dove le nanoparticelle tenderebbero ad accumularsi. I ricercatori del MIT sono stati in grado di modificare le loro particelle in modo tale che si accumulassero nelle cellule trovate nel midollo osseo.

"Se riusciamo a far sì che queste particelle colpiscano altri organi di interesse, potrebbe esserci una gamma più ampia di applicazioni delle malattie da esplorare, e uno che ci interessava molto in questo articolo era il midollo osseo. Il midollo osseo è un sito per l'emopoiesi delle cellule del sangue, e questi danno origine a un intero lignaggio di cellule che contribuiscono a vari tipi di malattie, "dice Michael Mitchell, un ex postdoc del MIT e uno degli autori principali dello studio.

In uno studio sui topi, i ricercatori hanno dimostrato di poter utilizzare questo approccio per migliorare il recupero dopo un infarto inibendo il rilascio di cellule del sangue del midollo osseo che promuovono l'infiammazione e contribuiscono alle malattie cardiache.

Marvin Krohn-Grimberghe, un cardiologo presso il Centro cardiaco dell'Università di Friburgo in Germania, e Maximilian Schloss, un ricercatore presso il Massachusetts General Hospital, sono anche i principali autori del documento, che appare oggi in Ingegneria biomedica della natura . Gli autori senior del documento sono Daniel Anderson, professore di ingegneria chimica al MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research e Institute for Medical Engineering and Science del MIT, e Matthias Nahrendorf, un professore di radiologia al MGH.

Mirare al midollo osseo

L'interferenza dell'RNA è una strategia che potrebbe essere potenzialmente utilizzata per trattare una varietà di malattie fornendo brevi filamenti di RNA che bloccano l'attivazione di geni specifici in una cellula. Finora, il più grande ostacolo a questo tipo di terapia è stata la difficoltà di somministrarla alla parte giusta del corpo. Quando iniettato nel flusso sanguigno, le nanoparticelle che trasportano RNA tendono ad accumularsi nel fegato, di cui alcune aziende biotecnologiche hanno approfittato per sviluppare nuovi trattamenti sperimentali per le malattie del fegato.

il laboratorio di Anderson, lavorando con il professor Robert Langer del MIT Institute, che è anche autore del nuovo studio, ha precedentemente sviluppato un tipo di nanoparticelle polimeriche in grado di fornire RNA ad organi diversi dal fegato. Le particelle sono ricoperte da lipidi che aiutano a stabilizzarle, e possono colpire organi come i polmoni, cuore, e milza, a seconda della composizione delle particelle e del peso molecolare.

"Le nanoparticelle di RNA sono attualmente approvate dalla FDA come terapia mirata al fegato, ma sono promettenti per molte malattie, che vanno dai vaccini COVID-19 ai farmaci che possono riparare in modo permanente i geni della malattia, " Afferma Anderson. "Riteniamo che l'ingegneria delle nanoparticelle per fornire l'RNA a diversi tipi di cellule e organi del corpo sia la chiave per raggiungere il più ampio potenziale della terapia genetica".

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno deciso di adattare le particelle in modo che potessero raggiungere il midollo osseo. Il midollo osseo contiene cellule staminali che producono molti tipi diversi di cellule del sangue, attraverso un processo chiamato emopoiesi. Stimolare questo processo potrebbe aumentare la resa di cellule staminali ematopoietiche per il trapianto di cellule staminali, mentre la sua repressione potrebbe avere effetti benefici sui pazienti con malattie cardiache o altre malattie.

"Se potessimo sviluppare tecnologie in grado di controllare l'attività cellulare nel midollo osseo e nella nicchia delle cellule staminali ematopoietiche, potrebbe essere trasformativo per le applicazioni delle malattie, "dice Mitchell, che ora è un assistente professore di bioingegneria presso l'Università della Pennsylvania.

I ricercatori hanno iniziato con le particelle che avevano precedentemente utilizzato per colpire i polmoni e hanno creato varianti con diverse disposizioni di un rivestimento superficiale chiamato glicole polietilenico (PEG). Hanno testato 15 di queste particelle e ne hanno trovata una che era in grado di evitare di essere catturata nel fegato o nei polmoni, e che potrebbe effettivamente accumularsi nelle cellule endoteliali del midollo osseo. Hanno anche dimostrato che l'RNA trasportato da questa particella potrebbe ridurre l'espressione di un gene bersaglio fino all'80%.

I ricercatori hanno testato questo approccio con due geni che ritenevano potesse essere utile abbattere. Il primo, SDF1, è una molecola che normalmente impedisce alle cellule staminali ematopoietiche di lasciare il midollo osseo. La disattivazione di questo gene potrebbe ottenere lo stesso effetto dei farmaci che i medici spesso usano per indurre il rilascio di cellule staminali ematopoietiche nei pazienti che devono sottoporsi a trattamenti con radiazioni per i tumori del sangue. Queste cellule staminali vengono successivamente trapiantate per ripopolare le cellule del sangue del paziente.

"Se hai un modo per abbattere SDF1, puoi causare il rilascio di queste cellule staminali ematopoietiche, che potrebbe essere molto importante per un trapianto in modo da poter raccogliere di più dal paziente, "dice Mitchell.

I ricercatori hanno dimostrato che quando hanno usato le loro nanoparticelle per abbattere SDF1, potrebbero aumentare di cinque volte il rilascio di cellule staminali ematopoietiche, che è paragonabile ai livelli raggiunti dai farmaci che vengono ora utilizzati per aumentare il rilascio di cellule staminali. Hanno anche dimostrato che queste cellule potrebbero differenziarsi con successo in nuove cellule del sangue quando trapiantate in un altro topo.

"Siamo molto entusiasti degli ultimi risultati, "dice Langer, che è anche il David H. Koch Institute Professor al MIT. "In precedenza abbiamo sviluppato sintesi ad alto rendimento e approcci di screening per colpire le cellule del fegato e dei vasi sanguigni, e ora in questo studio, il midollo osseo. Speriamo che questo porti a nuovi trattamenti per le malattie del midollo osseo come il mieloma multiplo e altre malattie".

Combattere le malattie cardiache

Il secondo gene che i ricercatori hanno preso di mira per il knockdown si chiama MCP1, una molecola che svolge un ruolo chiave nelle malattie cardiache. Quando MCP1 viene rilasciato dalle cellule del midollo osseo dopo un infarto, stimola un flusso di cellule immunitarie a lasciare il midollo osseo e viaggiare verso il cuore, dove promuovono l'infiammazione e possono portare a ulteriori danni cardiaci.

In uno studio sui topi, i ricercatori hanno scoperto che la consegna di RNA che prende di mira MCP1 riduce il numero di cellule immunitarie che sono andate al cuore dopo un infarto. I topi che hanno ricevuto questo trattamento hanno anche mostrato una migliore guarigione del tessuto cardiaco a seguito di un attacco di cuore.

"Ora sappiamo che le cellule immunitarie svolgono un ruolo così importante nella progressione dell'infarto e dell'insufficienza cardiaca, " dice Mitchell. "Se potessimo sviluppare strategie terapeutiche per impedire alle cellule immunitarie che hanno origine dal midollo osseo di entrare nel cuore, potrebbe essere un nuovo mezzo per curare l'infarto. Questa è una delle prime dimostrazioni di un approccio basato sull'acido nucleico per farlo".

Nel suo laboratorio dell'Università della Pennsylvania, Mitchell sta ora lavorando a nuove nanotecnologie che colpiscono il midollo osseo e le cellule immunitarie per il trattamento di altre malattie, soprattutto tumori del sangue come il mieloma multiplo.