Le gabbie molecolari create dai ricercatori Imperial potrebbero portare a una somministrazione più mirata di farmaci antitumorali, causando una maggiore efficienza e minori effetti collaterali.

Molti farmaci, comprese le terapie contro il cancro, può rompersi nel corpo, che riduce la loro efficacia e può significare che sono necessarie più dosi. Possono anche causare effetti collaterali quando danneggiano i tessuti sani.

I ricercatori sono quindi alla ricerca di modi per rendere i farmaci più mirati, quindi iniziano ad agire solo quando raggiungono la parte destra del corpo, come il sito di un tumore.

Ora, i ricercatori del Dipartimento di Chimica dell'Imperial College di Londra hanno creato un nuovo tipo di "gabbia" per una molecola con proprietà antitumorali. Il rilascio della molecola dalla gabbia può essere poi controllato da stimoli esterni, come la luce. Lo studio è pubblicato oggi in Angewandte Chemie .

dottorato di ricerca lo studente Timothy Kench ha dichiarato:"Siamo davvero entusiasti dell'approccio. Regolando l'attività biologica di piccole molecole, possiamo progettare terapie migliorate o studiare processi cellulari specifici".

Intrappolare le molecole dei farmaci

La nuova gabbia funziona "intrappolando" le molecole di farmaco all'interno di un vettore non tossico che può trasportare il farmaco nel sito richiesto prima che venga rilasciato. La gabbia è costituita da ingombranti gruppi molecolari che avvolgono il farmaco, bloccando la sua attività biologica fino a quando non vengono staccati attraverso l'applicazione di un trigger.

Per fare la gabbia, il team ha utilizzato un particolare tipo di molecola chiamata rotassano. I rotassani hanno un anello molecolare intrappolato su un componente a forma di manubrio, chiamato asse, che ha gruppi di stop su entrambe le estremità per evitare che l'anello scivoli via. L'anello agisce come uno scudo molecolare, bloccando l'accesso all'asse e impedendogli di interagire con altre molecole.

I ricercatori hanno progettato un rotaxane con un asse che include una molecola biologicamente attiva che normalmente uccide le cellule cancerose interagendo con il loro DNA. Mentre l'anello è presente, la molecola attiva non può legarsi al DNA, spegnendo la sua tossicità.

Però, quando esposto alla luce o a un enzima specifico, un'estremità dell'asse si rompe, rilasciando l'anello e permettendo alla molecola attiva di legarsi al DNA nelle cellule tumorali.

Mirare al cancro

La molecola attiva incorporata nel rotaxano è particolarmente efficace nell'interagire con un tipo speciale di struttura del DNA chiamata G-quadruplex (G4). A causa dei ruoli biologici che queste strutture del DNA svolgono nelle cellule, sono stati proposti come potenziali bersagli farmacologici per il cancro, dando agli scienziati la speranza che i composti che possono interagire con i G4 possano essere utilizzati in futuro come nuovi farmaci antitumorali.

I ricercatori hanno prima testato il loro nuovo vettore di farmaci rotaxane utilizzando filamenti di DNA estratti dalle cellule e non hanno trovato alcuna interazione, confermando che l'anello del rotaxano stava bloccando l'accesso al composto attivo.

Prossimo, hanno testato il loro rotaxano in cellule cancerose vive, prima mostra che il rotassano caricato con il composto attivo non era tossico per queste cellule in condizioni normali. Quando esposto alla luce, però, quasi tutte le cellule cancerose sono morte in poche ore, dimostrando che il composto attivo potrebbe essere rilasciato all'interno delle cellule tumorali mirate in modo altamente controllato.

Il monitoraggio del rotaxano nelle cellule tumorali mediante la microscopia confocale ha mostrato che prima di risplendere la luce rimaneva nelle parti esterne della cellula, che non contengono DNA. Dopo che la luce è stata illuminata sulle cellule, però, la molecola attiva rilasciata si è spostata nel nucleo, dove è immagazzinata la maggior parte del DNA nelle cellule. Questi esperimenti hanno suggerito che è il legame innescato con il DNA che ha causato la morte delle cellule tumorali.

Il professor Ramon Vilar ha dichiarato:"Essere in grado di somministrare farmaci nel posto giusto e al momento giusto è una sfida importante nella chimica farmaceutica. La nostra ricerca mostra che è possibile raggiungere questo obiettivo ingabbiando molecole attive nei rotassani".

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Sebbene la luce sia un buon fattore scatenante in termini di controllo della sua posizione e intensità, nell'uso pratico sarebbe limitato ai tumori della pelle o potenzialmente a quelli che possono essere raggiunti all'interno del corpo con un endoscopio. The researchers are therefore also testing the possibility of releasing the rotaxane ring with specific enzymes, such as those found in abundance only in cancer cells. Dr. Jamie Lewis said:

"'Click reactions, " which were used to prepare these rotaxanes, are easy and modular reactions that join up building blocks, like a molecular Lego kit. This is great because you can 'click' all sorts of different molecules together, making our approach very general and adaptable."

The modularity of their approach would allow researchers to use a different anti-cancer molecule or introduce an alternative mechanism for activation. Effettivamente, researchers could just choose the components they want and click them together using the same process.