Una delle strade più promettenti nel trattamento del cancro è ripristinare la capacità del nostro sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule cancerose. Un team di chimici e biologi dell'Università di Chicago ha sviluppato un minuscolo dispositivo in grado di localizzare le cellule tumorali e costringerle a rivelarsi alle cellule immunitarie di pattuglia. Nei test sui topi, ciò ha portato alla regressione del tumore.

"Quando si tratta di somministrazione di farmaci, il problema, come ha affermato il biologo molecolare Inder Verma, è la consegna, la consegna e la consegna", ha spiegato Yamuna Krishnan, professore presso il Dipartimento di Chimica e autrice dello studio. "Questi nanodispositivi del DNA ora rendono iperspecifica la somministrazione di farmaci, consentendoci di pensare a modi per curare il cancro senza uccidere la cellula a cui viene somministrata la terapia".

L'obiettivo di questi nanodispositivi è un particolare tipo di cellula nota come macrofagi associati al tumore o TAM. I macrofagi sono un tipo di cellula immunitaria che normalmente dovrebbe riconoscere e rimuovere microbi, detriti cellulari e altre sostanze estranee dalle cellule; ma se qualcosa va storto con loro, possono diventare una parte fondamentale dei tumori cancerosi. I TAM possono comprendere fino al 50% della massa tumorale nel carcinoma mammario triplo negativo.

Tuttavia, "nonostante l'elevata abbondanza di TAM nei tumori solidi, i meccanismi alla base del loro impatto sullo sviluppo del tumore e le strategie terapeutiche per prenderli di mira non sono completamente compresi", ha affermato il coautore dello studio Lev Becker, professore associato presso il Dipartimento per la ricerca sul cancro di Ben May.

L'importanza di questi TAM risale al modo in cui il sistema immunitario riconosce le cellule cancerose. Esiste una sottopopolazione di cellule immunitarie chiamate cellule T CD8+ che sono fondamentali per riconoscere e uccidere le cellule cancerose. Queste cellule T CD8+ possono essere attivate contro le minacce legandosi a strutture molecolari chiamate "antigeni" sulla superficie dei macrofagi cancerosi. Questa strategia va storta, tuttavia, quando i TAM non presentano antigeni, quindi non c'è nulla da riconoscere per i linfociti T.

Il gruppo di Becker ha scoperto che i TAM ospitavano un alto livello di un tipo di enzima chiamato cisteina proteasi. Sapevano che questi particolari enzimi vivono nei lisosomi, che funzionano come lo "stomaco" della cellula, quindi l'intuizione di Becker era che potrebbero essere antigeni tumorali "digerenti eccessivamente", nascondendo così le cellule cancerose dal pattugliare i linfociti T CD8+.

Per testare questa idea, il gruppo di Becker doveva dimostrare che il problema risiedeva davvero nei lisosomi che mangiavano gli antigeni. Quindi hanno usato topi i cui macrofagi mancavano di una proteina che regola i livelli e l'attività degli enzimi lisosomiale. Hanno scoperto che in effetti i lisosomi nei TAM di questi topi non stavano distruggendo così tanto gli antigeni. Ciò alla fine ha permesso alle cellule T CD8 + di "vedere" e attaccare il tumore.

Successivamente, avevano bisogno di trovare un modo per indirizzare questo processo terapeuticamente.

Nel frattempo, Krishnan, un esperto di nanotecnologie del DNA, aveva recentemente sviluppato l'esperienza per inviare minuscoli nanodispositivi fatti di DNA direttamente ai lisosomi di specifiche cellule immunitarie in organismi modello come vermi e pesce zebra. I due laboratori hanno collaborato per superare questa sfida.

Kasturi Chakraborty, un ex studente laureato del laboratorio di Krishnan e ora uno studioso post-dottorato nel laboratorio di Becker, ha sviluppato un minuscolo nanodispositivo di DNA che ha fornito un inibitore della proteasi della cisteina. Quando Chang Cui, uno studente laureato nel laboratorio Becker, lo ha iniettato in un topo con un tumore, questo nanodispositivo ha preso di mira preferenzialmente i lisosomi all'interno dei TAM, dove ha impedito agli enzimi di distruggere gli antigeni, rendendoli ancora una volta "visibili" alle cellule immunitarie di pattuglia.

La combinazione di questo nanodispositivo del DNA con la chemioterapia di prima linea ha portato a una regressione del tumore sostenuta in un modello di cancro al seno triplo negativo nei test con i topi. Questo risultato è stato entusiasmante perché questo tipo di cancro è particolarmente difficile da trattare.

È anche un approccio fondamentalmente diverso dal modo standard in cui i ricercatori pensano al trattamento del cancro:"Quando prendiamo di mira un farmaco, il successo di solito significa che hai ucciso la cellula che volevi prendere di mira", ha detto Krishnan. "Tuttavia, nel nostro approccio, il nostro intento non era quello di uccidere le cellule bersaglio, ma piuttosto di riprogrammarle e cambiarne il carattere. Una volta che il nanodispositivo attiva l'interruttore in un TAM, l'immunità naturale si prende cura del resto."

I ricercatori sperano che questo nuovo rilascio specifico di organelli che utilizza nanodispositivi di DNA sia la prossima generazione di targeting per farmaci.

Potrebbe anche andare oltre il cancro, perché la consegna specifica ai macrofagi potrebbe avere un impatto su un'ampia gamma di malattie in cui l'immunità è andata storta, hanno affermato gli scienziati.

"Non vedresti questo lavoro solo in un laboratorio di chimica o solo in un laboratorio di immunologia", ha detto Chakraborty. "A UChicago, chimici e biologi si trovano nello stesso edificio, quindi c'è un facile flusso di interazioni e l'ambiente incoraggia davvero la scienza interdisciplinare". + Esplora ulteriormente

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