Le cellule staminali tumorali (CSC) sono una rara popolazione di cellule nei tessuti tumorali che guidano la tumorigenesi, la recidiva e la metastasi. Pertanto, lo sviluppo di terapie antitumorali in grado di eliminare le CSC ha implicazioni significative per il trattamento del cancro. La terapia fotodinamica (PDT) è una modalità terapeutica che utilizza una lunghezza d'onda laser specifica per attivare i fotosensibilizzatori, generando grandi quantità di specie reattive dell'ossigeno (ROS) per inibire selettivamente la crescita del tumore.
Tuttavia, considerando che l'ossigeno è necessario per la PDT di tipo II e che l'ipossia genera CSC, la PDT è inefficace per quelle CSC che sono radicate in aree tumorali ipossiche. Le strategie disponibili per superare l'ipossia tumorale includono l'uso di materiali che trasportano ossigeno per fornire ossigeno al tumore, la catalisi del perossido di idrogeno in ossigeno nel sito del tumore e l'inibizione del tasso di consumo di ossigeno intracellulare.
Tuttavia, gli inconvenienti associati alle strategie di cui sopra hanno limitato la loro traduzione clinica, inclusa la perdita di ossigeno da materiali che trasportano ossigeno, un contenuto insufficiente di perossido di idrogeno endogeno e complessi processi di preparazione per sistemi di co-somministrazione multifarmaco.
Sulla base di quanto sopra, lo sviluppo di fotosensibilizzatori con un processo semplice in grado di risolvere il problema dell'insufficiente apporto di ossigeno nel processo PDT ha un'ampia prospettiva di applicazione.
Il Prof. Zifu Li è stato impegnato nello sviluppo di sistemi di somministrazione di nano farmaci e di piccole molecole per eliminare le CSC. Dal 2018.
Basandosi sulla strategia secondo cui la modificazione degli acidi grassi insaturi può promuovere l'autoassemblaggio di strutture idrofobiche, questo lavoro ha progettato e sintetizzato il coniugato di acido oleico ed emicianina cationica (CyOA). Dopo la co-precipitazione, il CyOA è stato sottoposto ad autoassemblaggio per formare nanoparticelle uniformi e stabili, realizzando la costruzione di una piattaforma di somministrazione di nano farmaci autoassemblati a singola molecola che non necessitava di eccipienti per la stabilizzazione.
Poiché le NP CyOA hanno una carica superficiale positiva, possono accumularsi efficientemente nei mitocondri in modo dipendente dal potenziale di membrana e subire reazioni fotochimiche in presenza di luce, con conseguente esplosione di ROS nei mitocondri. Rispetto a SO3 -CyOA NP, le CyOA NP erano 50,4 volte più fototossiche contro le cellule staminali del cancro al seno (BCSC).
Vale la pena sottolineare che questo lavoro è il primo a scoprire che i coloranti cationici dell'emocianina possono inibire OXPHOS prendendo di mira la proteina succinato deidrogenasi del complesso mitocondriale II (SDHA).
Pertanto, le NP CyOA possono agire sia come inibitori di OXPHOS sia come abilitare la PDT mirata ai mitocondri, affrontando i colli di bottiglia intrinseci incontrati con la PDT convenzionale, inclusa la privazione di ossigeno nei tumori solidi e la breve durata di vita e distanza di diffusione dei ROS. Nei modelli tumorali 4T1 e BCSC, le NP CyOA hanno ottenuto una maggiore inibizione del tumore e meno noduli di metastasi polmonari rispetto al fotosensibilizzatore Hiporfin utilizzato clinicamente e non hanno mostrato alcuna indicazione di tossicità in vivo.
Questo lavoro ha sviluppato un sistema di erogazione di fotosensibilizzatore autoassemblato unimolecolare semplice, efficiente e a bassa tossicità basato su un'emicianina comunemente usata. Rispetto alle strategie esistenti relative alla risoluzione del problema dell'ipossia affrontato dalla PDT per il trattamento dei tumori solidi, il processo di preparazione delle NP CyOA è semplice e non richiede alcun eccipiente per la stabilizzazione.
I risultati hanno mostrato che il CyOA è multifunzionale, agendo sia come inibitore di OXPHOS che come fotosensibilizzatore e consentendo l'imaging in vivo. Le NP CyOA affrontano i colli di bottiglia intrinseci incontrati dalla PDT convenzionale nell'eliminazione delle CSC, inclusa l'ipossia nei tumori solidi, la breve durata e la breve distanza di diffusione dei ROS. In sintesi, le NP CyOA hanno buone prospettive per la traduzione clinica.
I risultati sono pubblicati sulla rivista Research .
Ulteriori informazioni: Qiang Wang et al, Il coniugato unimolecolare autoassemblato di acido emicianina-oleico agisce come un nuovo inibitore della succinato deidrogenasi per amplificare la terapia fotodinamica ed eliminare le cellule staminali tumorali, Ricerca (2023). DOI:10.34133/ricerca.0223
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