Un team di scienziati dell'Università della California, Irvine, ritiene di aver scoperto uno speciale anticorpo che potrebbe portare a un trattamento per la retinite pigmentosa, una condizione che causa la perdita della visione centrale, nonché della visione notturna e dei colori.
Lo studio, "Basi strutturali per la modulazione allosterica della rodopsina mediante il legame del nanocorpo al suo dominio extracellulare", è stato pubblicato su Nature Communications .
La retinite pigmentosa (RP) è un gruppo di malattie oculari ereditarie che colpiscono la retina nella parte posteriore dell'occhio. È causata dalla morte delle cellule che rilevano i segnali luminosi, note come cellule fotorecettrici. Non esiste una cura nota per la RP e lo sviluppo di nuovi trattamenti per questa condizione si basa su terapie cellulari e geniche.
I ricercatori dell'UCI hanno indirizzato il loro studio su una molecola specifica che ritengono possa fornire un trattamento per la RP autosomica dominante associata alla rodopsina (adRP). La molecola, la rodopsina, è una molecola chiave sensibile alla luce nella retina umana. Si trova nei bastoncelli dei fotorecettori e le mutazioni nel gene della rodopsina sono una causa primaria di adRP.
"Più di 150 mutazioni nella rodopsina possono causare retinite pigmentosa, rendendo difficile lo sviluppo di terapie geniche mirate", ha affermato Krzysztof Palczewski, Ph.D., professore Donald Bren, UCI School of Medicine. "Tuttavia, a causa dell'elevata prevalenza della RP, sono stati effettuati investimenti significativi in attività di ricerca e sviluppo per trovare nuovi trattamenti."
Sebbene la rodopsina sia stata studiata per oltre un secolo, i dettagli chiave del suo meccanismo di conversione della luce in un segnale cellulare sono stati difficili da affrontare sperimentalmente. Per questo studio, i ricercatori hanno utilizzato un tipo speciale di anticorpo derivato dal lama, noto come nanobody, che può arrestare il processo di fotoattivazione della rodopsina, consentendone l'analisi ad alta risoluzione.
"Il nostro team ha sviluppato nanocorpi che funzionano attraverso un nuovo meccanismo d'azione. Questi nanocorpi hanno un'elevata specificità e possono riconoscere la rodopsina bersaglio a livello extracellulare", ha affermato David Salom, Ph.D., ricercatore e scienziato di progetto, UCI School of Medicine. "Ciò ci consente di bloccare questo GPCR in uno stato di non segnalazione."
Gli scienziati hanno scoperto che questi nanocorpi prendono di mira un sito inaspettato sulla molecola di rodopsina, vicino al punto in cui si lega la retinaldeide. Hanno anche scoperto che l'effetto stabilizzante di questi nanocorpi può essere applicato anche ai mutanti della rodopsina associati a malattie della retina, suggerendone l'uso come terapeutici.
"In futuro, speriamo di coinvolgere l'evoluzione in vitro di questa serie iniziale di nanocorpi", ha affermato Arum Wu, Ph.D., ricercatore e scienziato del progetto, UCI School of Medicine. "Valuteremo anche la sicurezza e l'efficacia di una futura terapia genica con nanocorpo per la RP."
I ricercatori sperano di migliorare la capacità dei nanocorpi di riconoscere la rodopsina da altre specie, compresi i topi, per i quali sono disponibili diversi modelli preclinici di adRP. Hanno anche in programma di utilizzare questi nanocorpi per raggiungere un obiettivo a lungo termine nel campo della risoluzione strutturale degli stati intermedi chiave della rodopsina dallo stato inattivo allo stato completamente attivato dal ligando.
Gli autori dello studio sono stati Arum Wu, Ph.D., David Salom, Ph.D., John D. Hong, Aleksander Tworak, Ph.D., Philip D. Kiser, PharmD, Ph.D. e Krzysztof Palczewski, Ph.D., presso il Dipartimento di Oftalmologia, Gavin Herbert Eye Institute, presso l'Università della California, Irvine. La ricerca è stata condotta in collaborazione con Jay Steyaert, Ph.D., presso la Vrije Universiteit Brussel (VUB).
Ulteriori informazioni: Arum Wu et al, Base strutturale per la modulazione allosterica della rodopsina mediante il legame del nanobody al suo dominio extracellulare, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40911-9
Informazioni sul giornale: Comunicazioni sulla natura
Fornito dall'Università della California, Irvine
