La maggior parte dei tumori umani ha una cosa in comune:ospitano quantità drasticamente aumentate delle cosiddette proteine ​​Myc. Gli esperimenti sugli animali mostrano che concentrazioni così elevate di Myc contribuiscono a provocare il cancro. Ma le proteine ​​Myc non hanno solo proprietà dannose, sono anche cruciali nelle cellule sane:agendo come "fattori di trascrizione", controllano l'attività di un numero limitato di geni. Molti di questi geni attivati ​​da Myc sono essenziali per la crescita e la proliferazione delle cellule normali in modo che Myc sia indispensabile per il normale sviluppo umano.

Finora non era noto come funzionino esattamente le proteine ​​Myc all'interno delle cellule tumorali. Gli scienziati dell'Università di Würzburg hanno ora scoperto i dettagli chiave di questi processi. Lo studio è condotto dal dottor Peter Gallant, capogruppo presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare. I ricercatori presentano i risultati del loro lavoro nel Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze .

Livelli eccessivi di Myc causano malignità

"Le proteine ​​Myc si legano ai loro geni bersaglio attraverso interazioni molecolari ben definite che tipicamente contengono una sequenza di nucleotidi esattamente definita, " Peter Gallant spiega le basi del suo studio. Ma quando le proteine ​​Myc si trovano in concentrazioni molto più elevate, si legheranno praticamente a tutti i geni attivi e quindi amplificheranno ulteriormente l'attività di questi geni, che poi contribuisce alla cellula colpita a diventare cancerosa.

"Tale comportamento è molto insolito per i fattori di trascrizione ed era impossibile da spiegare in termini molecolari finora, " i dettagli del biochimico. Secondo Gallant, gli scienziati sono stati precedentemente sconcertati dalla domanda su come un fattore di trascrizione, che di solito riconosce solo brevi sequenze nucleotidiche, può legarsi a tutti i geni, anche a quei geni che non contengono questa sequenza nucleotidica in primo luogo.

Un enzima agisce come facilitatore

I ricercatori hanno trovato la spiegazione quando hanno studiato altre proteine ​​che si legano a tutti i geni, gli enzimi che leggono tutti i geni e li trascrivono nell'RNA:le RNA polimerasi e le proteine ​​ausiliarie associate che sono importanti per l'attività della polimerasi. Ciò include il complesso "fattore 1 associato alla polimerasi", complesso PAF1 corto, che consiste di cinque proteine. Ha fornito a Gallant e al suo team risposte al comportamento insolito di Myc.

I ricercatori hanno utilizzato i moscerini della frutta (Drosophila melanogaster) come sistema modello per i loro studi. "Le proteine ​​Myc in questi insetti funzionano in modo molto simile ai mammiferi, ma gli esperimenti corrispondenti sono più facili ed efficienti da condurre qui, " Spiega Gallant. Uno screening genetico ha mostrato che il complesso PAF1 è importante per l'attività di Myc, in particolare per la capacità di Myc di attivare specifici geni bersaglio e di stimolare la crescita cellulare.

Analisi biochimiche e biologiche molecolari avanzate, comprese le analisi della sequenza dell'intero genoma - il cosiddetto "sequenziamento di prossima generazione" - poi fanno luce sul funzionamento del complesso PAF1:essendo un "fattore associato alla polimerasi, questo complesso si trova praticamente in tutti i geni attivi. Allo stesso tempo, è in grado di legarsi alla proteina Myc. "Questo recluta le proteine ​​Myc in geni attivi e può aumentare ulteriormente la loro attività, " Spiega Gallant. Questo effetto stimolante sembra essere importante soprattutto a livelli elevati di Myc.

Ulteriori fattori in gioco

Nei loro esperimenti, i ricercatori hanno dimostrato che mentre la distruzione del complesso PAF1 indebolisce significativamente il legame delle proteine ​​Myc ai loro geni bersaglio, non lo elimina completamente. "Questo indica il fatto che ci sono altri fattori che contribuiscono al reclutamento di Myc in modo simile al complesso PAF1, "Spiega Gallant e dice che è stata recentemente identificata un'altra proteina che ha funzioni di base simili durante la lettura dei geni come il complesso PAF1 e che contemporaneamente si lega anche a Myc e recluta questa proteina a numerosi geni.

Perciò, gli scienziati presumono che esistano fattori più generali che contribuiscono al legame di Myc a tutti i geni, e che sono importanti in particolare per livelli di Myc anormalmente elevati.

Nuovo approccio per lo sviluppo dei farmaci

Gli scienziati di Würzburg ritengono che le loro scoperte non siano solo di carattere biochimico ma anche di rilevanza medica poiché le proteine ​​Myc svolgono un ruolo chiave nello sviluppo del cancro. "Finora è stato impossibile sviluppare farmaci che inibiscano specificamente l'attività delle proteine ​​Myc, " Spiega Gallant. È fiducioso che le interazioni scoperte di recente presentino potenziali nuovi bersagli per sviluppare farmaci che bloccano selettivamente Myc.