La grave e debilitante malattia genetica Xeroderma pigmentosum impedisce alle cellule di riparare i danni al DNA indotti dai raggi UV. Gli scienziati del CeMM hanno scoperto un farmaco approvato per il trattamento del diabete per alleviare l'impatto del difetto genetico nella coltura cellulare, che ha portato alla scoperta di un meccanismo di riparazione del DNA precedentemente sconosciuto. Lo studio è stato pubblicato su Cellula molecolare .

La forza distruttiva della radiazione UV sulle molecole di DNA è solo completamente visibile, quando i meccanismi di riparazione falliscono:i pazienti con la rara malattia genetica Xeroderma pigmentosum - noto anche come "bambini della luna" - sviluppano infiammazioni a seguito dell'esposizione solo a piccole quantità di luce solare, escrescenze a superficie ruvida e alla fine il cancro della pelle si verifica spesso in tenera età. La grave condizione è causata da mutazioni nei geni per la via di riparazione dell'escissione dei nucleotidi (NER), l'unico meccanismo noto che si occupa del danno al DNA indotto dai raggi UV nelle cellule umane. Sebbene descritto per la prima volta nel 1874, Xeroderma pigmentosum ad oggi manca di qualsiasi trattamento curativo.

Guidati da Joanna Loizou, Principal Investigator presso il Centro di Ricerca CeMM per la Medicina Molecolare dell'Accademia Austriaca delle Scienze, e insieme ai collaboratori dell'Università di Medicina di Vienna e dell'IRB Barcelona, gli scienziati del CeMM hanno scoperto nella loro pubblicazione più recente che il farmaco per il diabete approvato dalla FDA acetoesamide migliora significativamente la resilienza delle cellule carenti di NER contro le radiazioni UV in vitro. Oltre quello, lo studio pubblicato su Cellula molecolare identificato la modalità d'azione molecolare responsabile - una finora sconosciuta, Meccanismo di riparazione NER-indipendente per danni al DNA indotti dai raggi UV. Lo studio non ha testato l'uso dell'acetoesamide nei pazienti con Xeroderma pigmentoso.

Per il loro studio, gli scienziati del team di Loizou hanno sviluppato uno speciale approccio di screening chimico per i composti che consentirebbe alle cellule della malattia di Xeroderma pigmentoso di sopravvivere meglio al trattamento UV. Utilizzando il CLOUD (Cemm Library of Unique Drugs), questo approccio ha portato all'identificazione dell'acetoesamide:trattando le cellule della malattia di Xeroderma pigmentoso con il farmaco per il diabete, queste cellule potrebbero ora riparare i danni al DNA indotti dai raggi UV in modo più efficiente. Una moltitudine di esperimenti successivi alla fine ha portato alla delucidazione del meccanismo molecolare sottostante:l'acetoesamide porta alla degradazione dell'enzima di riparazione del DNA MUTYH, innescando un meccanismo NER-indipendente finora sconosciuto per rimuovere il danno al DNA indotto dai raggi UV.

"MUTYH non è stato precedentemente implicato nella rimozione delle lesioni indotte dai raggi UV, " sottolinea Abdelghani Mazouzi, primo autore dello studio. "Però, i nostri dati mostrano collettivamente che il farmaco antidiabetico acetoesamide può alleviare la sensibilità delle cellule carenti di NER e migliorare la riparazione delle lesioni UV attraverso la degradazione di MUTYH." "La perdita di MUTYH consente alle cellule della malattia di Xeroderma pigmentoso di affrontare i raggi UV-indotti Danno al DNA in modo più efficace" riassume Joanna Loizou. "Questi risultati non sono solo un prezioso contributo al fondamentale, comprensione molecolare della riparazione del DNA, ma potrebbe anche aprire la strada a un nuovo approccio terapeutico per questa malattia grave e debilitante, per i quali non esiste un trattamento curativo”.