Ricercatori presso la University of California San Diego School of Medicine, con colleghi in tutto il paese e in tutto il mondo, hanno utilizzato analisi dell'intero genoma e chemogenetica per identificare nuovi bersagli farmacologici e geni di resistenza in 262 linee cellulari di parassiti di Plasmodium falciparum —protozoi patogeni che causano la malaria — resistenti a 37 diversi composti antimalarici.

Lo studio, pubblicato nel numero del 12 gennaio di Scienza , confermate modificazioni genetiche precedentemente note che contribuiscono in modo sostanziale alla resistenza ai farmaci dei parassiti, ma ha anche rivelato nuovi obiettivi che approfondiscono la comprensione della biologia sottostante dei parassiti.

"Questa esplorazione del P. falciparum resistome - la raccolta di geni di resistenza agli antibiotici - e il suo genoma farmacologico aiuteranno a guidare gli sforzi di scoperta di nuovi farmaci e a far progredire la nostra comprensione di come il parassita della malaria si evolve per reagire, " ha detto l'autore senior Elizabeth Winzeler, dottorato di ricerca, professore di farmacologia e scoperta di farmaci presso il Dipartimento di Pediatria della UC San Diego School of Medicine.

P. falciparum è un protozoo unicellulare trasmesso all'uomo attraverso la puntura di zanzare Anopheles infette. È responsabile di circa la metà di tutti i casi di malaria. L'impatto enormemente sproporzionato della malaria sulla salute umana:l'Organizzazione Mondiale della Sanità stima che ci siano stati 216 milioni di casi in tutto il mondo e 445, 000 morti nel 2016—è dovuto in parte alla particolare abilità dei parassiti nel cambiare i genomi per eludere e resistere al trattamento farmacologico e al sistema immunitario umano.

"Una singola infezione umana può provocare in una persona che contiene più di un trilione di parassiti allo stadio asessuale del sangue, " ha detto Winzeler. "Anche con un tasso di mutazione casuale relativamente lento, questi numeri conferiscono una straordinaria adattabilità. In pochi cicli di replica, il P. falciparum genoma può acquisire un cambiamento genetico casuale che può rendere almeno un parassita resistente all'attività di un farmaco o di un anticorpo codificato dall'uomo".

Tale rapida evoluzione pone sfide significative al controllo della malattia, hanno detto i ricercatori, ma può anche essere sfruttato in vitro documentare con precisione come il parassita si evolve in presenza di noti antimalarici per creare resistenza ai farmaci. Può anche essere usato per rivelare nuovi bersagli farmacologici.

Piuttosto che concentrarsi sull'interazione dei parassiti con i singoli composti o indagare su singoli geni sospetti in P. falciparum , Winzeler e colleghi hanno utilizzato il sequenziamento dell'intero genoma e un insieme diversificato di composti antimalarici. Il set di dati risultante ha rivelato una diversità di mutazioni. I parassiti resistenti spesso contenevano una mutazione in un presunto gene bersaglio e ulteriori mutazioni in altri, geni non correlati.

"I nostri risultati hanno mostrato e sottolineato l'impegnativa complessità della resistenza ai farmaci evoluta in P. falciparum , " disse Winzeler, "ma hanno anche identificato nuovi bersagli farmacologici o geni di resistenza per ogni composto per il quale sono stati generati parassiti resistenti. Ha rivelato il complicato panorama chemogenetico di P. falciparum , ma ha anche fornito una potenziale guida per la progettazione di nuovi inibitori di piccole molecole per combattere questo patogeno".