I ricercatori del Rudolf Virchow Center dell'Università di Würzburg hanno svelato le strutture cristalline dell'UBA6 in un complesso con ATP o con la proteina simile all'ubiquitina FAT10. Questi risultati forniscono la base per studiare i ruoli individuali dell'UBA6 verso l'attaccamento dell'ubiquitina o del FAT10 alle proteine ​​​​bersaglio e alle vie cellulari a valle con possibili implicazioni per l'eziologia di alcuni tumori. Questo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications .

L'ubiquitilazione delle proteine ​​bersaglio è una delle più importanti modificazioni post-traduzionali e svolge ruoli essenziali in numerosi processi cellulari. L'ubiquitilazione è effettuata da una cascata enzimatica sequenziale di enzimi attivanti E1, enzimi coniugatori E2 ed enzimi leganti E3. Per molti anni si è pensato che l'UBA1 fosse l'unico enzima E1 che attiva l'ubiquitina, fino a quando nel 2007 è stato scoperto un secondo enzima che attiva l'ubiquitina:UBA6.

Un potenziale obiettivo per lo sviluppo di farmaci

L'UBA6 è presente solo nei vertebrati e nei ricci di mare. Curiosamente, UBA6 è un insolito enzima E1 in quanto attiva sia l'ubiquitina che la proteina simile all'ubiquitina (Ubl) FAT10. A causa della sua gamma ristretta di eventi di ubiquitilazione, rispetto all'azione dell'enzima generico di attivazione dell'ubiquitina UBA1, ed essendo l'unico legame FAT10 che catalizza E1, l'UBA6 è considerato un potenziale bersaglio del farmaco. Per esplorare ulteriormente l'inibizione mirata dell'UAB6, è essenziale comprenderne la doppia specificità e identificare le varianti dell'enzima che sono alterate nell'attivazione dell'ubiquitina o di FAT10.

Il gruppo di ricerca del Prof Hermann Schindelin presso il Centro Rudolf Virchow dell'Università di Würzburg riporta le prime strutture di UBA6, in complesso con ATP o FAT10. È interessante notare che i loro studi strutturali e di modellazione hanno anche rivelato come l'UBA6 consenta il doppio riconoscimento di ubiquitina e FAT10. Un'altra scoperta chiave è l'identificazione delle varianti UBA6 che aboliscono selettivamente l'attivazione dell'ubiquitina o del FAT10. "Questi risultati forniscono le basi per studiare i ruoli individuali che UBA6 sta giocando nell'attivazione dell'ubiquitina o del FAT10 nei percorsi cellulari a valle", afferma Schindelin.

Invischiato in varie malattie

Poiché l'ubiquitilazione e la FAT10ilazione sono coinvolte in molteplici processi cellulari, non sorprende che i malfunzionamenti in uno o più componenti di questo sistema portino a una varietà di malattie. È stato riportato che la degradazione del proteasoma mediata da UBA6 è coinvolta negli stati fisiologici e fisiopatologici associati al cervello nei topi. È interessante notare che l'UBA6 è risultato sovraespresso nel cervello umano di pazienti con malattia di Alzheimer. La proteina oncosoppressore p53 è un substrato FAT10 ed è stato osservato che una regolazione doppia negativa di FAT10 e p53 è fondamentale nel controllo della tumorigenesi, che è in linea con la sovraespressione di FAT10 in molti tipi di cellule tumorali.

Mentre le previsioni sull'orientamento dell'ubiquitina nel complesso con UBA6 potevano essere prontamente generate sulla base della struttura del complesso UBA6-ATP e delle strutture UBA1-Ub disponibili, sembrava impossibile prevedere come FAT10 e, in particolare, il suo dominio N-terminale ( NTD) interagirebbe con UBA6. Quindi, la determinazione della struttura del co-cristallo UBA6-FAT10 è stata un passaggio cruciale. Sulla base delle strutture derivate sperimentalmente e del complesso modello UBA6-ubiquitina, è stato identificato un interruttore di selettività che ha portato alla successiva scoperta di varianti di UBA6 che aboliscono selettivamente l'attivazione di uno dei due modificatori.

Sono necessari studi futuri sull'UBA6 con i mutanti selettivamente alterati per indagare sui possibili collegamenti tra l'ubiquitilazione catalizzata da UBA6 e l'ilazione FAT10 nel contesto del cancro. "Se è possibile stabilire relazioni causali, verrà condotta l'inibizione mirata dell'UBA6 mediante approcci di screening enzimatici e basati su silico", spiega Schindelin. "Con l'insieme di mutans che alterano selettivamente l'ubiquitilazione o FAT10ilazione, studieremo la compromissione selettiva di entrambi i processi in esperimenti cellulari con un focus particolare sulle cellule tumorali". + Esplora ulteriormente

Il team analizza con successo la struttura della proteina FAT10 verso una potenziale terapia del cancro