I ricercatori hanno sviluppato un nuovo antibiotico che ha ridotto o eliminato le infezioni batteriche resistenti ai farmaci in modelli murini di polmonite acuta e sepsi, risparmiando i microbi sani nell’intestino dei topi. Il farmaco, chiamato lolamicina, ha inoltre scongiurato le infezioni secondarie da Clostridioides difficile, un'infezione batterica comune e pericolosa associata all'ospedale, ed è risultato efficace contro oltre 130 ceppi batterici multiresistenti in colture cellulari.
I risultati sono dettagliati nella rivista Nature .
"Le persone stanno iniziando a rendersi conto che anche gli antibiotici che stiamo assumendo, che combattono le infezioni e, in alcuni casi, ci salvano la vita, stanno avendo questi effetti deleteri su di noi", ha affermato Paul, professore di chimica dell'Università di Urbana-Champaign all'Università dell'Illinois. Hergenrother, che ha condotto lo studio con l'ex studentessa di dottorato Kristen Muñoz.
"Uccidono i nostri batteri buoni mentre curano l'infezione. Volevamo iniziare a pensare alla prossima generazione di antibiotici che potrebbero essere sviluppati per uccidere i batteri patogeni e non quelli benefici."
Numerosi studi hanno scoperto che i disturbi legati agli antibiotici al microbioma intestinale aumentano la vulnerabilità a ulteriori infezioni e sono associati a problemi gastrointestinali, renali, epatici e di altro tipo.
"La maggior parte degli antibiotici clinicamente approvati uccide solo i batteri gram-positivi o uccide sia i batteri gram-positivi che quelli gram-negativi", ha affermato Muñoz.
I batteri Gram-positivi e Gram-negativi differiscono nella composizione delle loro pareti cellulari. I batteri Gram-negativi hanno un doppio strato di protezione, che li rende più difficili da uccidere, ha detto Muñoz.
I pochi farmaci disponibili per combattere le infezioni gram-negative uccidono anche altri batteri gram-negativi potenzialmente benefici. Ad esempio, la colistina, uno dei pochi antibiotici solo gram-negativi approvati per uso clinico, può causare diarrea associata a C. difficile e colite pseudomembranosa, una complicanza potenzialmente pericolosa per la vita. Il farmaco ha anche effetti tossici sul fegato e sui reni e "pertanto la colistina viene generalmente utilizzata solo come antibiotico di ultima istanza", hanno scritto i ricercatori.
Per affrontare i numerosi problemi associati al targeting indiscriminato dei batteri gram-negativi, il team si è concentrato su una serie di farmaci sviluppati dalla società farmaceutica AstraZeneca. Questi farmaci inibiscono il sistema Lol, un sistema di trasporto delle lipoproteine esclusivo dei batteri gram-negativi e geneticamente diverso nei microbi patogeni e benefici.
Questi farmaci non erano efficaci contro le infezioni da batteri gram-negativi a meno che i ricercatori non avessero prima minato le principali difese batteriche in laboratorio. Ma poiché questi antibiotici sembravano discriminare tra batteri gram-negativi benefici e patogeni negli esperimenti di colture cellulari, erano candidati promettenti per ulteriori esplorazioni, ha detto Hergenrother.
In una serie di esperimenti, Muñoz ha progettato variazioni strutturali degli inibitori Lol e ha valutato il loro potenziale nel combattere i batteri gram-negativi e gram-positivi nelle colture cellulari.
Uno dei nuovi composti, la lolamicina, ha preso di mira selettivamente alcuni "ceppi di laboratorio di agenti patogeni gram-negativi tra cui Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter cloacae", hanno scoperto i ricercatori. La lolamicina non ha avuto effetti rilevabili sui batteri Gram-positivi nelle colture cellulari. A dosi più elevate, la lolamicina ha ucciso fino al 90% degli isolati clinici di E. coli, K. pneumoniae ed E. cloacae multiresistenti.
Quando somministrata per via orale a topi con setticemia o polmonite resistente ai farmaci, la lolamicina ha salvato il 100% dei topi con setticemia e il 70% dei topi con polmonite, ha riferito il team.
È stato svolto un ampio lavoro per determinare l'effetto della lolamicina sul microbioma intestinale.
"Il microbioma del topo è un ottimo strumento per modellare le infezioni umane perché i microbiomi intestinali dell'uomo e del topo sono molto simili", ha detto Muñoz. "Gli studi hanno dimostrato che gli antibiotici che causano la disbiosi intestinale nei topi hanno un effetto simile negli esseri umani."
Il team ha scoperto che il trattamento con gli antibiotici standard amoxicillina e clindamicina ha causato cambiamenti drammatici nella struttura complessiva delle popolazioni batteriche nell'intestino dei topi, diminuendo l'abbondanza di diversi gruppi microbici benefici.
"Al contrario, la lolamicina non ha causato alcun cambiamento drastico nella composizione tassonomica nel corso del trattamento di tre giorni o nel successivo recupero di 28 giorni", hanno scritto i ricercatori.
Sono necessari molti altri anni di ricerca per ampliare i risultati, ha affermato Hergenrother. La lolamicina, o altri composti simili, devono essere testati contro più ceppi batterici e devono essere condotti studi tossicologici dettagliati. Eventuali nuovi antibiotici devono inoltre essere valutati per determinare la rapidità con cui inducono resistenza ai farmaci, un problema che si presenta prima o poi nei batteri trattati con antibiotici.
Lo studio è una prova del concetto che gli antibiotici che uccidono un microbo patogeno risparmiando i batteri benefici nell'intestino possono essere sviluppati per le infezioni da batteri Gram-negativi, alcune delle infezioni più difficili da trattare, ha affermato Hergenrother.
Ulteriori informazioni: Paul Hergenrother, Un antibiotico selettivo Gram-negativo che risparmia il microbioma intestinale, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07502-0. www.nature.com/articles/s41586-024-07502-0
Informazioni sul giornale: Natura
Fornito dall'Università dell'Illinois a Urbana-Champaign
