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Grazie ai nuovi vaccini a RNA, noi esseri umani siamo stati in grado di proteggerci in modo incredibilmente rapido da nuovi virus come SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19. Questi vaccini inseriscono un pezzo di materiale genetico effimero nelle cellule del corpo, che poi ne legge il codice e sforna una specifica proteina - in questo caso, "spicchi" rivelatori che costellano l'esterno del coronavirus - preparando il sistema immunitario a combattere i futuri invasori .
La tecnica è efficace e promette bene per tutti i tipi di terapie, afferma Eerik Kaseniit, Ph.D. studente in bioingegneria a Stanford. Al momento, tuttavia, questo tipo di terapie con RNA non può concentrarsi su cellule specifiche. Una volta iniettati nel corpo, producono indiscriminatamente la proteina codificata in ogni cellula in cui entrano. Se vuoi usarli per trattare un solo tipo di cellula, come quelle all'interno di un tumore canceroso, avrai bisogno di qualcosa di più preciso.
Kaseniit e il suo consigliere, assistente professore di ingegneria chimica Xiaojing Gao, potrebbero aver trovato un modo per renderlo possibile. Hanno creato un nuovo strumento chiamato "sensore" di RNA, un filamento di RNA prodotto in laboratorio che rivela il suo contenuto solo quando entra in particolari tessuti all'interno del corpo. Il metodo è così preciso che può individuare sia i tipi di cellule che gli stati cellulari, attivandosi solo quando la sua cellula bersaglio sta creando un certo RNA, dice Gao. La coppia ha pubblicato le loro scoperte il 5 ottobre sulla rivista Nature Biotechnology .
"Per la prima volta, puoi fare in modo che solo le cellule di interesse producano una proteina in circostanze molto specifiche", aggiunge Gao. "Quel tipo di precisione non era possibile prima." La proteina prodotta potrebbe essere un antigene, una sostanza estranea che provoca una risposta immunitaria, come nel caso dei vaccini, un enzima che ripristina la funzione di una cellula rotta, una proteina fluorescente che può essere utilizzata per tracciare cellule specifiche in uno studio di ricerca, o una proteina che innesca la morte cellulare per rimuovere le cellule patogene o altrimenti indesiderate, tra le altre possibilità.
Sfruttare il sistema immunitario
Il nuovo sistema della coppia, soprannominato RADAR, è essenzialmente composto da due sezioni:una regione "sensore" che si aggancia a specifici RNA all'interno del corpo e una regione di "carico utile" che una cellula leggerà e convertirà in una proteina. Le due sezioni sono separate da un codone di stop, una porzione di sequenza di RNA che rende inaccessibile una parte del codice genetico del RADAR.
Se la regione del sensore del RADAR si aggancia con successo al suo target, il codone di stop scomparirà, rendendo la regione rimanente, il suo "carico utile", improvvisamente leggibile. In teoria, questo carico utile potrebbe contenere istruzioni per produrre qualsiasi proteina, in qualsiasi tipo di cellula, in qualsiasi momento.
Il processo avviene grazie a un insieme esistente di enzimi chiamati ADAR (Adenosina Deaminases Acting on RNA), un sottoprodotto di una corsa agli armamenti virale in corso che imperversa nel corpo umano da millenni, afferma Gao.
Alcuni virus, come SARS-CoV-2, influenza e norovirus, sono solo un guscio proteico con RNA annidato all'interno. Nel processo di replicazione, questi virus creano tratti molto lunghi di RNA a doppio filamento. Poiché i virus possono avere effetti devastanti sull'organismo, il nostro sistema immunitario ha gradualmente imparato a considerare questi RNA a doppio filamento come una minaccia e li spegnerà rapidamente.
"È una specie di segnale di pericolo:se una cellula vede RNA a doppio filamento, va immediatamente fuori di testa", afferma Kaseniit.
In una strana svolta dell'evoluzione, però, i nostri stessi corpi producono anche RNA a doppio filamento. Poiché i virus ci hanno attaccato per millenni, scavando nelle nostre cellule e giocando con il nostro macchinario genetico, alcuni dei loro geni sono stati assorbiti e incorporati nel nostro DNA. (Non è un caso:è successo così tante volte in passato che oggi il genoma umano è quasi l'8% di virus.)
Per risolvere questo problema, ADAR si è evoluto come una sorta di sistema di "test", un modo in cui il corpo può dire se un pezzo di RNA a doppio filamento è amico o nemico. Se ne trova uno creato dal nostro genoma, ADAR lo modifica leggermente per farlo apparire meno minaccioso, provocando l'apertura di buchi o spazi vuoti tra i due fili, come rimuovere alcuni punti nel mezzo di una cucitura di tessuto. Il sistema immunitario, che ha pesci più grandi da friggere, ignora prontamente questo RNA dall'aspetto irregolare e continua a combattere il vero nemico.
RADAR sfrutta questo meccanismo. Quando il suo modulo "sensore" si aggancia a una specifica molecola bersaglio (un altro pezzo di RNA), ADAR vede la coppia a doppio filamento risultante come una varietà amichevole e innocua e la modifica fedelmente in modo che il sistema immunitario la ignori. Nel processo, cancella il minuscolo segnale di "stop" molecolare che i ricercatori hanno costruito nel mezzo del filamento di RNA. Una volta rimossa, la sezione del carico utile del RADAR è visibile al cellulare e il codice che contiene viene trasformato in una proteina.
Potenziale per nuove terapie programmabili
In questo momento, Kaseniit, Gao e i loro collaboratori stanno ancora testando RADAR in una varietà di impostazioni, ma i risultati sembrano promettenti. Con i coautori, professore associato di ingegneria chimica Elizabeth Sattely e i dottorandi Diego Wengier e Will Cody, l'hanno persino provato nelle piante, che naturalmente non hanno sistemi ADAR, ma dopo aver aggiunto gli enzimi ADAR alla miscela, sono stati in grado di ottenere gli stessi risultati. In futuro, affermano, la flessibilità e la precisione del RADAR potrebbero offrire uno strumento prezioso sia nella ricerca che nella medicina, offrendo agli scienziati un modo per individuare cellule specifiche in laboratorio o fornire terapie all'interno del corpo.
"Questa è la speranza e il sogno dell'RNA come piattaforma, perché puoi semplicemente codificare qualsiasi proteina desideri su un pezzo di RNA e le cellule lo faranno. Ora con questi elementi di controllo, possiamo specificare in quale cellula bersaglio verrà attivato. È molto potente", afferma Kaseniit. + Esplora ulteriormente
