Il centromero, una regione specializzata del cromosoma, funge da piattaforma di reclutamento per diverse proteine ​​cruciali per il mantenimento della coesione dei cromatidi fratelli e per l'assemblaggio dei cinetocori. Questi cinetocori sono responsabili dell'attaccamento dei microtubuli del fuso, che consentono la riunione dei cromosomi e un'adeguata segregazione durante la divisione cellulare.

Difetti nella struttura o nella funzione del centromero possono portare a un'errata segregazione dei cromosomi, che a sua volta può provocare instabilità genomica.

Bub1 (Budding Uninhibited by Benzimidazolo 1) è una serina/treonina chinasi che svolge diverse funzioni durante la mitosi. Viene reclutato nei cinetocori non attaccati durante la prometafase e promuove il reclutamento di altre proteine ​​a valle nei cinetocori e nei centromeri.

L'acetilazione proteica è una modifica post-traduzionale conservata che esiste sia nei procarioti che negli eucarioti. Nel 1964, i ricercatori scoprirono per la prima volta l'acetilazione degli istoni. Studi successivi hanno rivelato che non solo gli istoni ma anche numerose proteine ​​non istoniche sono soggette a modifiche dell'acetilazione, che sono coinvolte nella regolazione di varie attività della vita cellulare.

Il prof. Chuanmao Zhang e colleghi, dell’Università di Scienza e Tecnologia di Kunming e dell’Università di Pechino, hanno scoperto un meccanismo molecolare che regola la congresso e la segregazione dei cromosomi. Lo hanno dimostrato i ricercatori nel loro articolo pubblicato su Science China Life Sciences , TIP60 acetila Bub1 a K424 e K431 sui cinetocori durante la mitosi iniziale, il che migliora l'attività chinasica di Bub1.

"Quando abbiamo arricchito le proteine ​​mitotiche acetilate, abbiamo rilevato Bub1 tra loro", ha detto Mengjie Sun, il primo autore dell'articolo. "Inoltre, abbiamo osservato un aumento significativo del livello di acetilazione di Bub1 durante la mitosi iniziale. Ciò suggerisce che l'acetilazione di Bub1 potrebbe avere un ruolo da svolgere nel processo."

Questo è l'inizio della loro ricerca. E poi, attraverso una serie di esperimenti, che includono l’imaging di cellule vive e tecniche biochimiche, hanno scoperto che l’acetilazione di Bub1 è essenziale per la corretta riunione e segregazione dei cromosomi. L'acetilazione compromessa di Bub1 provoca un ritardo significativo nell'allineamento dei cromosomi e difetti nella segregazione dei cromosomi, inclusi cromosomi in ritardo e formazione di ponti anafase.

Successivamente, attraverso esperimenti in vivo e in vitro, hanno determinato che l'acetiltransferasi TIP60 è responsabile dell'acetilazione di Bub1.

Inoltre, i ricercatori hanno approfondito lo studio del modo in cui l'acetilazione di Bub1, mediata da TIP60, regola la congresso e la segregazione dei cromosomi. Hanno rilevato l'impatto sul reclutamento delle proteine ​​a valle nei centromeri e hanno scoperto che i componenti CPC e Sgo1 non erano in grado di essere reclutati efficacemente nei centromeri quando l'acetilazione di Bub1 veniva interrotta.

Studi precedenti hanno riportato che Bub1 fosforila H2A a T120 (H2ApT120) per reclutare CPC e Sgo1. I ricercatori hanno poi cercato di determinare in che modo l’acetilazione di Bub1 influisce sul livello di H2ApT120. Come si aspettavano, l'acetilazione di Bub1 migliora la sua attività chinasica, promuovendo così la fosforilazione di H2A.

"Questo è il meccanismo mediante il quale l'acetilazione di Bub1 regola la congresso e la segregazione dei cromosomi", ha concluso il prof. Zhang.

Dato che l'acetilazione di Bub1 è un processo dinamico durante tutto il ciclo cellulare, l'obiettivo era anche identificare l'enzima responsabile della deacetilazione di Bub1. Hanno individuato una deacetilasi essenziale, HDAC1, che media la deacetilazione di Bub1 quando le cellule escono dalla mitosi. La deacetilazione prematura di Bub1 da parte di HDAC1 può compromettere l'attività della chinasi di Bub1 e portare a un disassemblaggio anomalo del centromero e a un'errata segregazione cromosomica.

"Ciò forma un ciclo di acetilazione e deacetilazione di Bub1 nel ciclo cellulare", ha spiegato il dottor Biying Yang.