La malaria è una malattia parassitaria trasmessa tra gli esseri umani attraverso il morso della femmina anofele zanzara. Endemico in grandi zone tropicali, Plasmodium falciparum uccide più di 500.000 persone all'anno, di cui circa l'80% sono bambini di età inferiore ai cinque anni. Sebbene le strategie terapeutiche siano state attuate da molto tempo, sono rimasti finora moderatamente efficaci. Identificando due proteasi essenziali per la sopravvivenza e la disseminazione del parassita nonché una molecola in grado di inibirle, ricercatori delle Università di Ginevra (UNIGE), Svizzera, e Berna (UNIBE) portano una nuova speranza nella lotta contro la malaria. La loro scoperta potrebbe portare allo sviluppo di farmaci che bloccano non solo lo sviluppo dei parassiti negli esseri umani, ma anche la trasmissione da uomo a zanzara e viceversa. Questi risultati seminali possono essere letti in Scienza .

La malaria in genere provoca ondate di febbre e può portare a gravi complicazioni e causare la morte principalmente nei bambini piccoli il cui sistema immunitario non è ancora armato per combattere efficacemente il parassita. I farmaci disponibili non sono riusciti a controllare la malattia per due ragioni principali:l'emergere di resistenza, e il fatto che la loro azione sia limitata alle forme parassite che proliferano nel sangue delle sue vittime umane senza bloccare la trasmissione della malattia. Infatti, gli individui che vivono in aree endemiche sviluppano un'immunità naturale; quando infettato dal parassita, soffrono solo di sintomi lievi. Però, quando nuovamente morso da una zanzara, possono trasmettere il parassita anche se trattati contro la malaria, permettendo alla malattia di diffondersi ulteriormente. Per debellare la malaria, è quindi necessario sviluppare molecole mirate non solo alle forme ematiche del parassita, ma anche le forme responsabili della trasmissione alle zanzare, così come le forme del fegato, poiché il parassita passa attraverso il fegato prima di penetrare nelle cellule del sangue.

Intrappolare il parassita

Guidati dal professor Dominique Soldati-Favre, un microbiologo presso la Facoltà di Medicina dell'UNIGE, un team di ricercatori ha scoperto nuovi obiettivi di intervento. "Il plasmodio è un parassita intracellulare obbligato, il che significa che la sua sopravvivenza e diffusione dipendono in modo cruciale dalla capacità del parassita di entrare ed uscire dalle cellule ospiti. Dando un'occhiata più da vicino alle proteasi aspartiche abbiamo scoperto che due di questi enzimi sono fondamentali per l'invasione e l'uscita dei parassiti dalle cellule ospiti infette, " spiega.

Le proteasi agiscono come forbici molecolari e scindono le proteine ​​per controllarne l'attivazione. Una delle due proteasi individuate dagli scienziati ginevrini è essenziale per la maturazione dei fattori coinvolti nella perforazione della membrana plasmatica delle cellule infette e per la fuoriuscita. Il secondo agisce sulle adesine necessarie per invadere le cellule ospiti. Queste due proteasi sono quindi elementi chiave per la sopravvivenza e la diffusione del Plasmodium.

" Plasmodio ha un ciclo vitale molto complesso e incontra diverse cellule ospiti, se nel sangue, fegato o anche nell'intestino delle zanzare. Sorprendentemente, utilizza le stesse due proteasi aspartiche in ciascuno di questi passaggi", afferma Volker Heussler, professore all'Istituto di biologia cellulare dell'Università di Berna e coautore dello studio. "Colpendo più punti contemporaneamente, speriamo di combattere la malattia negli esseri umani, ma anche per interrompere la trasmissione alla zanzara, che è l'unico modo per controllare efficacemente la malattia".

Un potente inibitore non incline a sviluppare resistenza nel parassita

Alcuni anni fa, diversi studi sono stati condotti su inibitori di altre aspartil proteasi che degradano l'emoglobina, ma questi inibitori sono stati abbandonati a causa del limitato potenziale terapeutico di questa via. Oggi, queste molecole si stanno rivelando molto interessanti:"Abbiamo riesaminato questi inibitori alla luce della nostra scoperta, " riferisce Mathieu Brochet, professore presso la Facoltà di Medicina UNIGE, "e uno di questi si è rivelato particolarmente efficace nel bloccare le due proteasi che abbiamo identificato". Inoltre, Dominique Soldati-Favre rivela "non abbiamo potuto selezionare parassiti resistenti all'inibitore, il che significa che potremmo aggirare una delle più grandi sfide nella lotta contro la malaria. Infatti, poiché questo inibitore blocca due enzimi anziché uno solo, la probabilità che entrambi sviluppino resistenza contemporaneamente è statisticamente estremamente bassa."

Questi risultati scoprono così un tallone d'Achille di Plasmodio . Con il sostegno della Fondazione Carigest, il Fondo nazionale svizzero per la scienza e l'azienda biofarmaceutica Actelion, potrebbero segnare una svolta nella lotta alla malaria, purché questi risultati siano tradotti in strategie terapeutiche adatte ai paesi più colpiti dalla malaria.

Questi risultati sono rilevanti anche nel quadro più ampio del controllo dei parassiti: Plasmodio appartiene al phylum degli Apicomplexa, un gruppo di parassiti con la capacità di infettare un ampio spettro di ospiti che include agenti patogeni sia per l'uomo che per gli animali. Lo stesso meccanismo è conservato in altri Apicomplexa patogeni, come dimostrato da analoghi risultati ottenuti con il parassita responsabile della toxoplasmosi, Toxoplasma gondii , che sono stati recentemente segnalati in eLife dalla squadra di Ginevra.