I trattamenti anticoagulanti sono fondamentali per la gestione di molte condizioni, come malattie cardiache, ictus e trombosi venosa. Le opzioni attuali, tuttavia, comportano un rischio intrinseco di gravi emorragie dovute a traumi o eventi imprevisti. Un team dell'Università di Ginevra (UNIGE) e dell'Università di Sydney ha sviluppato un nuovo anticoagulante, progettato per avere un'attività reversibile su richiesta, con un "antidoto" ad azione rapida.
Questo approccio potrebbe rivoluzionare l’uso degli anticoagulanti in chirurgia o altre applicazioni. Il meccanismo di attivazione e disattivazione del principio attivo potrebbe essere utilizzato anche in immunoterapia. Questi risultati sono pubblicati in Nature Biotechnology .
Le terapie anticoagulanti sono essenziali per la gestione di molte condizioni, come malattie cardiache, ictus e trombosi venosa. Tuttavia, le attuali opzioni terapeutiche, come l’eparina e il warfarin, presentano importanti inconvenienti, tra cui la necessità di un monitoraggio regolare della coagulazione del sangue e il rischio di gravi emorragie in caso di sovradosaggio o trauma. Circa il 15% delle visite ospedaliere di emergenza per effetti avversi dei farmaci sono attribuibili a complicanze dovute ai trattamenti anticoagulanti (circa 235.000 casi/anno negli Stati Uniti), sottolineando l'importanza di sviluppare opzioni terapeutiche nuove, più sicure ed efficaci.
Il gruppo guidato da Nicolas Winssinger, professore del dipartimento di chimica organica della Facoltà di Scienze dell'UNIGE, in collaborazione con Richard Payne, professore dell'Università di Sydney, ha recentemente sviluppato un nuovo principio attivo anticoagulante con un "antidoto" per invertire la sua effetto rapido e specifico.
Questo nuovo principio attivo è costituito da due molecole che prendono di mira siti distinti della trombina, una proteina la cui azione è centrale per la coagulazione del sangue. Dopo essersi legate alla trombina, queste due molecole si combinano per inibirne l'attività, riducendone così l'effetto coagulante. L'antidoto interviene dissociando queste due molecole, neutralizzando così l'azione del principio attivo.
"Questa svolta va oltre lo sviluppo di un nuovo anticoagulante e del suo antidoto associato. L'approccio supramolecolare proposto è notevolmente flessibile e può essere facilmente adattato ad altri bersagli terapeutici. È particolarmente promettente nel campo dell'immunoterapia", spiega Winssinger, che ha diretto il progetto. ricerca.
Questo nuovo anticoagulante potrebbe offrire un’opzione più affidabile e più facile da usare per le procedure chirurgiche. L'eparina, comunemente utilizzata in questo campo, è una miscela di polimeri di diversa lunghezza estratti dall'intestino del maiale. Il risultato è un'azione altamente variabile, che richiede test di coagulazione durante l'intervento. Il nuovo anticoagulante sintetico sviluppato da UNIGE potrebbe aiutare a risolvere i problemi di purezza e disponibilità associati all'eparina.
Una delle scoperte più importanti in questo lavoro risiede nell'uso dell'acido peptidico nucleico (PNA) per collegare le due molecole che si legano alla trombina. Due filamenti di PNA possono unirsi tramite legami relativamente deboli facili da spezzare. Il gruppo di ricerca ha dimostrato che introducendo filamenti di PNA libero designati correttamente, è possibile dissociare le due molecole leganti la trombina associate tra loro. Il filamento libero del PNA disattiva quindi l'azione del farmaco. Questa è una grande innovazione nel campo.
Al di là del problema dell’anticoagulazione, questo concetto supramolecolare di attivazione/disattivazione del principio attivo potrebbe essere di grande interesse nel campo dell’immunoterapia, in particolare per le terapie CAR-T. Sebbene le terapie CAR-T rappresentino importanti progressi nel trattamento di alcuni tumori negli ultimi anni, il loro utilizzo è associato a un rischio significativo di reazione eccessiva del sistema immunitario (tempesta di citochine), che può essere pericolosa per la vita. La capacità di disattivare rapidamente un trattamento con un antidoto accessibile potrebbe quindi rappresentare un progresso cruciale nel miglioramento della sicurezza e dell'efficacia di queste terapie.
Ulteriori informazioni: Sviluppo di anticoagulanti supramolecolari con reversibilità su richiesta, Nature Biotechnology (2024). DOI:10.1038/s41587-024-02209-z
Informazioni sul giornale: Biotecnologie naturali
Fornito dall'Università di Ginevra
