Due gruppi di ricerca indipendenti sono riusciti a rigenerare con successo i circuiti cerebrali dei topi utilizzando neuroni coltivati da cellule staminali di ratto. Entrambi gli studi, pubblicati il 25 aprile sulla rivista Cell , offrono preziose informazioni su come si forma il tessuto cerebrale e presentano nuove opportunità per ripristinare la funzione cerebrale perduta a causa di malattie e invecchiamento.
"Questa ricerca aiuta a mostrare la potenziale flessibilità del cervello nell'uso di circuiti neurali sintetici per ripristinare le funzioni cerebrali", afferma Kristin Baldwin, professoressa alla Columbia University di New York e autrice corrispondente di uno dei due articoli. Il team di Baldwin ha ripristinato i circuiti neurali olfattivi dei topi, i neuroni interconnessi nel cervello responsabili del senso dell'olfatto, e la loro funzione utilizzando cellule staminali di ratti.
"Essere in grado di generare tessuti cerebrali da una specie all'interno di un'altra può aiutarci a comprendere lo sviluppo e l'evoluzione del cervello in specie diverse", afferma Jun Wu, professore associato presso il Southwestern Medical Center dell'Università del Texas a Dallas e autore corrispondente dell'altro articolo.
Il team di Wu ha sviluppato una piattaforma basata su CRISPR in grado di identificare in modo efficiente geni specifici che guidano lo sviluppo di tessuti specifici. Hanno testato la piattaforma silenziando un gene necessario per lo sviluppo del proencefalo nei topi e poi ripristinando il tessuto utilizzando cellule staminali di ratto.
Topi e ratti sono due specie distinte che si sono evolute indipendentemente per circa 20-30 milioni di anni. In esperimenti precedenti, gli scienziati sono riusciti a sostituire i pancreas nei topi utilizzando cellule staminali di ratto attraverso un processo chiamato complementazione della blastocisti.
Affinché questo processo funzioni, i ricercatori iniettano cellule staminali di ratto in blastocisti di topi – embrioni allo stadio iniziale – che non hanno la capacità di sviluppare un pancreas a causa di mutazioni genetiche. Le cellule staminali del ratto si sono poi sviluppate nel pancreas mancante e ne completano la funzione.
Ma, ad oggi, non è stata segnalata la generazione di tessuti cerebrali utilizzando cellule staminali di una specie diversa attraverso la complementazione di blastocisti. Ora, utilizzando CRISPR, il team di Wu ha testato sette geni diversi e ha scoperto che eliminando Hesx1 si potevano generare in modo affidabile topi privi di cervello anteriore.
Il team ha poi iniettato cellule staminali di ratto nelle blastocisti di topi knockout per Hesx1 e le cellule di ratto hanno riempito la nicchia per formare un prosencefalo nei topi. I ratti hanno cervelli più grandi dei topi, ma il cervello anteriore di origine ratto si è sviluppato allo stesso ritmo e dimensione di quello dei topi. Inoltre, i neuroni dei ratti erano in grado di trasmettere segnali ai neuroni dei topi vicini e viceversa.
I ricercatori non hanno testato se il cervello anteriore delle cellule staminali di ratto modificasse i comportamenti dei topi. "Mancano buoni test comportamentali per distinguere i ratti dai topi", afferma Wu. "Ma dal nostro esperimento, sembra che questi topi con il proencefalo di ratto non si comportino in modo insolito."
Nell'altro studio, il team di Baldwin ha utilizzato geni specifici per uccidere o silenziare i neuroni sensoriali olfattivi del topo utilizzati per l'olfatto e ha iniettato cellule staminali di ratto negli embrioni dei topi. Il modello di silenziamento imita ciò che si osserva nei disturbi dello sviluppo neurologico, in cui alcuni neuroni non riescono a comunicare bene con il cervello. Il modello di uccisione rimuoveva completamente i neuroni, simulando malattie degenerative.
Hanno scoperto che la complementazione della blastocisti ripristinava i circuiti neurali olfattivi del topo in modo diverso a seconda del modello. Quando i neuroni del topo erano presenti ma silenziosi, i neuroni del ratto hanno contribuito a formare regioni del cervello meglio organizzate rispetto al modello di uccisione. Tuttavia, quando il team ha testato queste chimere ratto-topo addestrandole a trovare un biscotto nascosto sepolto in una gabbia, i neuroni del ratto sono stati i migliori nel salvare i comportamenti nel modello di uccisione.
"Questo risultato davvero sorprendente ci permette di osservare le differenze tra questi due modelli di malattia e provare a identificare i meccanismi che potrebbero aiutare a ripristinare le funzioni in entrambi i tipi di malattia cerebrale", afferma Baldwin. Il suo team ha anche testato la complementazione della blastocisti in topi modello di malattia utilizzando cellule di topi con sistemi olfattivi normali. Hanno dimostrato che la complementazione intraspecie ha salvato la scoperta dei cookie in entrambi i modelli.
"In questo momento, nell'ambito di studi clinici, alle persone vengono trapiantati neuroni derivati da cellule staminali per il morbo di Parkinson e l'epilessia. Quanto funzionerà? E i diversi background genetici tra il paziente e le cellule trapiantate costituiranno una barriera? Questo studio fornisce un sistema in cui possiamo valutare le possibilità di complementazione cerebrale della stessa specie su una scala molto più ampia rispetto a una sperimentazione clinica," afferma Baldwin.
La complementazione della blastocisti è ancora lontana dall'applicazione clinica negli esseri umani, ma entrambi gli studi suggeriscono che le cellule staminali di specie diverse possono sincronizzare il loro sviluppo con il cervello dell'ospite.
Gli scienziati hanno anche sperimentato la crescita di organi umani in altre specie come i maiali utilizzando la complementazione della blastocisti. L'anno scorso, gli scienziati hanno generato reni embrionali utilizzando cellule staminali umane nei maiali, offrendo una potenziale soluzione per le numerose persone in lista d'attesa per i trapianti.
"La nostra aspirazione è arricchire gli organi suini con una certa percentuale di cellule umane, con l'obiettivo di migliorare i risultati per i riceventi di organi. Ma attualmente ci sono ancora molte sfide tecniche ed etiche che dobbiamo superare prima di poterlo testare negli studi clinici, " dice Wu.
Oltre alle implicazioni degli studi in medicina, i team sono interessati anche a utilizzare questo approccio per studiare il cervello di molti roditori selvatici che non erano accessibili in laboratorio.
"Ci sono oltre 2.000 specie di roditori viventi nel mondo. Molti di loro si comportano in modo diverso dai roditori che comunemente studiamo in laboratorio. La complementazione della blastocisti neurale interspecie può potenzialmente aprire la porta allo studio di come il cervello di quelle specie si sviluppa, si evolve e funziona." ," dice Wu.
Ulteriori informazioni: Circuiti sensoriali funzionali costruiti da neuroni di due specie, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.042. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00358-1
Generazione di tessuti del proencefalo di ratto nei topi, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.017. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00308-8
Informazioni sul giornale: Cella
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