1. Accorciamento dei telomeri:i telomeri sono sequenze di DNA specializzate che ricoprono le estremità dei cromosomi, proteggendoli dalla degradazione e dalla fusione. Nel corso del tempo, i telomeri si accorciano gradualmente ad ogni divisione cellulare a causa del "problema della replicazione finale". Questo accorciamento è una caratteristica intrinseca dell’invecchiamento cellulare e contribuisce alla senescenza replicativa, uno stato in cui le cellule perdono la capacità di dividersi.
2. Disfunzione dei telomeri:quando i telomeri diventano estremamente corti, non forniscono più una protezione adeguata alle estremità dei cromosomi. Ciò innesca una risposta cellulare nota come focolai indotti da disfunzione telomerica (TIF) o risposta al danno del DNA (DDR), che arresta la progressione del ciclo cellulare per prevenire l’instabilità genomica e potenziali eventi oncogenici. La disfunzione cronica dei telomeri, causata da un eccessivo accorciamento dei telomeri o da mutazioni nei meccanismi di mantenimento dei telomeri, può portare alla senescenza cellulare o all'apoptosi (morte cellulare).
3. Senescenza cellulare:la senescenza cellulare indotta dai telomeri è un importante meccanismo di salvaguardia per impedire alle cellule con telomeri criticamente corti di subire ulteriori divisioni e acquisire potenzialmente mutazioni dannose. Le cellule senescenti si accumulano nei tessuti con l’età e contribuiscono alla disfunzione dei tessuti e alle malattie legate all’invecchiamento. Secernono vari fattori infiammatori e proteasi che interrompono l'omeostasi dei tessuti e possono compromettere la funzione delle cellule sane vicine.
4. Riprogrammazione cellulare:la riprogrammazione delle cellule somatiche in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) comporta il ripristino dell'orologio cellulare e il ringiovanimento dei telomeri. Ciò si ottiene solitamente attraverso l’espressione della telomerasi, un enzima che allunga i telomeri. L'allungamento dei telomeri durante la riprogrammazione estende la durata della vita replicativa delle iPSC e consente la loro differenziazione in vari tipi cellulari per potenziali applicazioni terapeutiche.
5. Meccanismi di mantenimento dei telomeri:l'attività della telomerasi, un complesso ribonucleoproteico con attività di trascrittasi inversa, può contrastare l'accorciamento dei telomeri e prolungare la durata della vita cellulare. Alcuni tipi di cellule, in particolare le cellule staminali e alcune cellule tumorali, mantengono i telomeri attraverso l'attivazione della telomerasi o meccanismi alternativi come la ricombinazione dei telomeri o l'allungamento alternativo dei telomeri (ALT).
Comprendere il ruolo delle estremità cromosomiche nell’invecchiamento cellulare ha implicazioni significative per la ricerca sulle malattie legate all’invecchiamento, sulla medicina rigenerativa e sulla biologia del cancro. Le manipolazioni della dinamica dei telomeri e dell'attività della telomerasi sono promettenti per interventi terapeutici volti a ritardare o invertire l'invecchiamento cellulare e le patologie legate all'età.
