Una collaborazione di ricerca tra A*STAR e l'Università di Oxford ha generato un approccio semplice ed efficiente per l'assemblaggio di molecole organiche promettenti come farmaci terapeutici. Il team ha attinto a una strategia favorita dall'industria farmaceutica, ideando un percorso sintetico ad un intermedio avanzato che, tardi nella sintesi, potrebbe essere diversificato in cinque molecole bersaglio.

"La divergenza in fase avanzata da un intermedio versatile consente un rapido accesso a una vasta gamma di molecole simili a farmaci per la scoperta di farmaci, " spiega Jayasree Seayad dell'A*STAR Institute of Chemical and Engineering Sciences, che ha co-diretto il lavoro insieme a Darren Dixon di Oxford.

Il team ha utilizzato una reazione catalizzata dall'iridio per sintetizzare cinque diversi membri di una famiglia di molecole naturali, gli alcaloidi dell'aspidosperma, derivati ​​da una pianta endemica del Sud America. Il loro metodo ha permesso di sintetizzare ogni molecola bersaglio in meno di dieci passaggi da semplici, materiali facilmente reperibili.

Fondamentale per la sintesi è stata la creazione di un intermedio adeguatamente avanzato. Il team ha scelto un composto ciclico contenente azoto e ossigeno noto come -lattamico. Trattamento con il catalizzatore di iridio e un agente riducente, rimosso l'atomo di ossigeno da questo composto stabile, aiutandolo a convertirlo in un'enammina altamente reattiva. La molecola di enammina ha poi reagito con la propria coda, innescando una cascata di reazioni di formazione del legame per produrre una molecola bersaglio pentaciclica chiamata minovina e un prodotto naturale quadriciclico vincaminorina.

"L'intermedio enammina subisce due diversi percorsi di reazione in modo a cascata per formare due alcaloidi naturali scheletricamente distinti in un unico vaso". dice Seayad.

Rendendo semplice, modifiche in un solo passaggio all'intermedio avanzato δ-lattamico stabile prima di convertirlo in enammina reattiva, il team potrebbe anche sintetizzare diversi altri alcaloidi dell'aspidosperma.

Come con qualsiasi molecola organica complessa, ciascuna delle molecole bersaglio realizzate dal team può esistere in due possibili forme, noti come enantiomeri, che sono immagini speculari. Una forma si trova in natura, mentre l'altro no, ed entrambi mostrano risposte chimiche abbastanza diverse.

Per interagire con il corpo come previsto, la maggior parte di queste molecole farmacologiche è prodotta anche in forma di singolo enantiomero. Attualmente, l'approccio del team produce entrambi i possibili enantiomeri in quantità uguali. "Il prossimo passo nel nostro lavoro sarà espandere questa strategia sintetica per sintetizzare selettivamente questi alcaloidi naturali, "Seayad dice.