La proteina p38α è un membro di una famiglia di molecole che trasmettono segnali esterni in tutta la cellula, consentendo così una risposta cellulare adeguata, come la proliferazione, differenziazione, senescenza, o morte. Inoltre, la partecipazione di p38α in condizioni patologiche, come le malattie infiammatorie croniche e il cancro, lo rende un promettente bersaglio farmacologico. A questo proposito, un quadro completo del meccanismo di attivazione di questa proteina è essenziale per progettare inibitori specifici che non influenzino altri processi.

Il giornale eLife ha pubblicato uno studio sulla p38α di Antonija Kuzmanic, un borsista EU Marie Curie COFUND che sta svolgendo una formazione post-dottorato contemporaneamente in due laboratori dell'IRB di Barcellona:il Laboratorio di modellistica molecolare e bioinformatica e il Laboratorio di segnalazione e ciclo cellulare. Ricerca collaborativa tra il laboratorio diretto da Modesto Orozco e quello guidato da Angel R. Nebreda, quest'ultimo un'autorità internazionale su p38α, ha fornito un quadro integrativo del meccanismo di attivazione di p38α e nuove informazioni sugli effetti molecolari di varie molecole che regolano l'attività enzimatica della proteina.

Utilizzando tecniche di calcolo, i ricercatori hanno decifrato gli elementi chiave del complesso meccanismo molecolare alla base dell'attività di p38α. Questo studio descrive il meccanismo di attivazione della proteina con dettagli senza precedenti e riconcilia gli apparenti risultati contraddittori riportati in precedenti studi strutturali. "Considerando l'importanza di p38α per i processi patologici, speriamo che le conoscenze ottenute in questo studio aiutino a indirizzare la proteina con maggiore specificità, " sottolinea Antonija Kuzmanic, primo autore dello studio.

Identificazione di nuovi inibitori

p38α è già stato preso di mira per malattie infiammatorie e alcuni tipi di cancro; però, nessuno dei farmaci è ancora arrivato sul mercato. "Il nostro studio rivela nuove conformazioni della proteina, che potrebbe essere utilizzato come punto di partenza in studi di screening virtuale volti a scoprire nuovi inibitori, " spiega Kuzmanic. E aggiunge, "Siamo stati anche in grado di evidenziare importanti interazioni elettrostatiche, che potrebbe consentirci di esplorare percorsi di attivazione alternativi con maggiore specificità".

Un approccio di biologia computazionale

"Abbiamo usato solo tecniche computazionali. Principalmente, abbiamo impiegato numerose simulazioni di dinamica molecolare combinate con una tecnica di campionamento avanzata chiamata metadinamica, " spiega Kuzmanic. Questa combinazione ha un vantaggio rispetto alle simulazioni di dinamica molecolare standard, in quanto consente ai ricercatori di osservare grandi cambiamenti conformazionali in una ragionevole quantità di tempo computazionale. Lei continua dicendo, "siamo in grado di aggiungere significatività statistica alle conformazioni che abbiamo osservato nelle nostre simulazioni".