La neurotossina botulinica è probabilmente meglio conosciuta dagli americani come BOTOX, una medicina estetica, piuttosto che come causa di malattie di origine alimentare potenzialmente pericolose. Meno noto è il Clostridium botulinum, il batterio che causa la neurointossicazione, produce una delle tossine più potenti sulla terra ed è classificata come una potenziale minaccia di bioterrorismo.

Sebbene non esista alcuna cura e le opzioni di trattamento del botulismo siano limitate, una scoperta fortuita degli scienziati dello Scripps Research Institute (TSRI) potrebbe fornire una nuova terapia in grado di fermare la neurotossina anche nella sua forma più grave, fasi avanzate di azione. Il ritrovamento, sulla base di studi sui roditori, è stato pubblicato di recente su Giornale della Società Chimica Americana .

Scienziato capo Kim Janda, l'Ely R. Callaway, Jr. Professore di Chimica al TSRI, ha detto che ha deciso di esplorare la neurotossina del botulismo a causa dei suoi effetti debilitanti e pericolosi per la vita, così come il suo pericolo come potenziale agente di bioterrorismo. "È allo stesso livello di Anthrax, Appestare, Ebola e altri patogeni prioritari di categoria A, "Janda ha detto, facendo riferimento all'elenco degli agenti biologici più preoccupanti del Centers for Disease Control and Prevention (CDC). "Eppure non c'è nulla anche negli studi clinici di fase I".

Il botulismo è una malattia rara ma grave che attacca la capacità del corpo di trasmettere segnali ai muscoli. I sintomi includono visione offuscata, biascicamento, debolezza muscolare e difficoltà a deglutire. Può portare alla paralisi in tutto il corpo, e persino la morte, influenzando la capacità del paziente di respirare. Secondo il centro per la prevenzione e il controllo delle malattie, il botulismo si trasmette principalmente attraverso il cibo o le ferite infettate dai batteri del botulismo, che vive nell'ambiente. In dosi estremamente ridotte, la tossina botulinica viene iniettata per scopi medici, tali da alleviare la spasticità, e come trattamento cosmetico antirughe.

Per scoprire potenziali inibitori della tossina, Janda e il suo gruppo di ricerca hanno esaminato i composti triazolici contro la catena leggera della neurotossina botulinica, un enzima proteolitico che interrompe la segnalazione neuronale ai muscoli. I triazoli sono stati sintetizzati utilizzando la chimica dei clic, un metodo sviluppato dal professore TSRI e premio Nobel K. Barry Sharpless a metà degli anni '90. Paul Bremer, uno studente laureato che lavora nel laboratorio di Janda e primo autore dello studio, hanno detto che si sono imbattuti in un composto triazolo fornito dal laboratorio di Sharpless che sembrava inibire con forza la catena leggera della tossina in un test enzimatico.

Ulteriori test hanno rivelato una sorpresa. "Avevamo trovato quelli che pensavamo fossero composti click attivi, ma in realtà erano attivi solo a causa del rame, " ha detto Bremer. Il rame è usato come catalizzatore per realizzare la chimica dei clic e non si prevede che tracce di attività mostrino attività in un saggio biologico, Lui ha spiegato. "Dopo ulteriori esperimenti, è stata una completa sorpresa che il rame stesse inibendo l'enzima in modo piuttosto potente".

Gli scienziati erano accidentalmente atterrati su una potenziale nuova terapia per il tipo A della neurotossina, la causa più comune e mortale del botulismo umano, usando cloruro di rame, un poco costoso, sale metallico facilmente disponibile come ingrediente attivo.

Prossimo, i ricercatori hanno progettato molecole chiamate ligandi per agire come veicoli di consegna del rame nelle cellule neuronali, un passaggio essenziale per tradurre l'azione terapeutica del rame nei sistemi biologici. Il team TSRI ha quindi inviato i loro complessi ligando-rame ai loro collaboratori di studio presso l'Università del Wisconsin-Madison, che lo ha somministrato ai topi. Il composto ha esteso la vita degli animali, anche quando sono state somministrate dosi letali della tossina.

I ricercatori hanno affermato che sono necessari ulteriori test sugli animali per determinare il dosaggio ottimale, frequenza di dosaggio e altri fattori. Janda ha affermato che gli studi clinici per dimostrare l'efficacia non possono essere condotti negli esseri umani a causa dei pericoli di neurotossicità del botulino. Però, la sicurezza del complesso di rame può essere convalidata attraverso diversi altri studi clinici già in corso per diversi usi, Ha aggiunto.

Se ritenuto sicuro, Bremer ha affermato che il rame terapeutico potrebbe fornire una terapia più efficace rispetto agli approcci esistenti al botulismo. Attualmente, chi soffre di botulismo riceve un medicinale anti-tossina che può inattivare la tossina che circola nel loro sistema, prevenendo così ulteriori avvelenamenti. Però, l'antitossina non può invertire la paralisi preesistente perché la tossina agisce all'interno delle cellule. Di conseguenza, la guarigione dalla malattia può essere lenta, e la paralisi può richiedere settimane o mesi per svanire.

"L'antitossina è a base di anticorpi, il che significa che funziona solo al di fuori delle cellule, " ha detto Janda. "Questa nuova terapia può facilmente entrare nelle cellule dove può attaccare l'agente eziologico, una proteasi, che è responsabile della paralisi vista dalla neurotossina."

I ricercatori hanno anche notato che lo studio dimostra ulteriormente la necessità di esplorare i metalli per usi terapeutici. I metalli non sono comunemente usati nella progettazione di farmaci a causa delle preoccupazioni sulla tossicità e sul targeting specifico rispetto ai composti organici. Però, esistono già diverse terapie a base di metalli. Ad esempio, l'oro viene utilizzato nelle terapie per alcuni tumori e l'artrite reumatoide, mentre altri trattamenti a base di metalli sono attualmente in fase di sperimentazione clinica.

"Questi sono agenti medicinali sottovalutati, " ha detto Bremer. "Il nostro lavoro mostra la necessità di esplorare ulteriormente il loro potenziale".