Una nuova ricerca suggerisce che un cugino artificiale di una piccola molecola trovata nell'olio d'oliva può interrompere il percorso di segnalazione della fame. I ricercatori hanno identificato questo nuovo promettente obiettivo esaminando una libreria di circa 1, 600 piccole molecole per potenziali distruttori. Poiché la piccola molecola potrebbe influenzare il modo in cui il corpo percepisce e utilizza l'energia, ha il potenziale per essere sviluppato in un trattamento per condizioni che influenzano il bilancio energetico, come il diabete e l'obesità.

"Dato il ruolo suggerito dalla via di segnalazione della fame nel controllo del metabolismo, molecole che controllano la segnalazione possono fornire nuove strade per il trattamento del diabete, obesità e altre condizioni legate all'assunzione e all'utilizzo di energia da parte dell'organismo, "dice James Hougland, professore associato di chimica e corrispondente autore dello studio.

La ricerca è stata pubblicata online in Biochimica all'inizio di quest'anno. I suoi autori includono John Chisholm, professore di chimica; Kayleigh McGovern-Gooch, dottorato di ricerca candidato e autore principale; Nivedita Mahajani, dottorato di ricerca candidato; Michelle Sieburg, Responsabile del laboratorio di Hougland; Anthony Schramm '16; Lauren G. Hannah '17; e Ariana Garagozzo, uno stagista di ricerca estivo universitario presso il Dickinson College.

Il laboratorio di Hougland ricerca la grelina, un ormone coinvolto nella segnalazione della fame e nell'attività metabolica. La grelina svolge un ruolo nell'"equilibrio tra l'assunzione di energia, come calorie dal cibo, e usando quell'energia per sostenere la vita, "dice Hougland.

La grelina è prodotta nel tratto gastrointestinale e trasportata all'ipotalamo nel cervello attraverso il flusso sanguigno, dove segnala la fame. I livelli di grelina diminuiscono dopo aver mangiato per spegnere l'impulso a consumare di più.

Ci sono una serie di passaggi che portano alla produzione di grelina e la piccola molecola identificata in questo studio potrebbe fermarne uno. Un enzima chiamato grelina O-aciltransferasi, o CAPRA, svolge un ruolo cruciale nella creazione di grelina attiva. La CAPRA agisce attaccando un acido grasso sulla grelina, che è una modifica essenziale per la grelina per controllare la segnalazione biologica.

La molecola promettente identificata in questo studio è un triterpenoide sintetico, una classe di molecole prodotte naturalmente dalle piante, che include il colesterolo. Questa particolare molecola è una versione altamente modificata dell'acido oleanolico, che si trova naturalmente nell'olio d'oliva, aglio e altre piante.

Prima di questo studio, tutti gli inibitori della GOAT noti assomigliavano a parte della grelina acilata, e solo uno aveva mostrato la capacità di inibire la CAPRA all'interno delle cellule o negli animali. Per trovare il triterpenoide sintetico identificato in questo articolo, gli autori hanno eseguito 50 saggi enzimatici al giorno, lavorando attraverso il Diversity Set IV del Developmental Therapeutics Program, una libreria contenente circa 1, 600 piccole molecole.

"Volevamo allargare il più possibile la nostra rete molecolare per cercare potenziali candidati inibitori, "Spiega Hougland.

La piccola molecola identificata nello studio impedisce l'aggiunta di un acido grasso a otto atomi di carbonio al precursore della grelina progrelina, che dovrebbe fermare l'intero percorso nelle sue tracce. La struttura chimica della piccola molecola suggerisce che interagisce con gli atomi di zolfo in GOAT. Gli atomi di zolfo fanno parte degli amminoacidi cisteina, un elemento costitutivo standard delle proteine. Guidato dalla piccola molecola inibitore, Hougland e colleghi hanno utilizzato una serie di sonde chimiche per confermare che la modifica della cisteina può bloccare la modifica della grelina da parte della CAPRA.

Poiché ci sono più cisteine ​​in GOAT, Hougland sta attualmente cercando quello specifico colpito dalla piccola molecola inibitoria. Identificare il giocatore giusto porterà i ricercatori un passo avanti verso la comprensione di come GOAT modifica la grelina, che è essenziale per lo sviluppo di potenti inibitori di questo processo. Hougland sta attualmente lavorando con i collaboratori di Syracuse e di altre università per sviluppare risultati di laboratorio promettenti in potenziali terapie.

"Il nostro studio suggerisce un nuovo potenziale meccanismo per l'inibizione della GOAT, " dice Hougland. "Più in generale, i nostri risultati dimostrano la capacità della ricerca di base di fornire nuove ed entusiasmanti intuizioni su come le molecole possono interagire con i nostri corpi".