Una delle tossine più potenti conosciute agisce saldando i due filamenti della famosa doppia elica insieme in un modo unico che sventa i meccanismi di riparazione standard utilizzati dalle cellule per proteggere il loro DNA.

Un team di ricercatori della Vanderbilt University ha elaborato i dettagli molecolari che spiegano come questa tossina batterica, la yatakemicina (YTM), prevenga la replicazione del DNA. I loro risultati, descritto in un articolo pubblicato online il 24 luglio da Natura chimica biologia , spiegare la straordinaria tossicità di YTM e potrebbe essere utilizzato per mettere a punto le impressionanti proprietà antimicrobiche e antimicotiche del composto.

YTM è prodotto da alcuni membri della famiglia di batteri del suolo Streptomyces per uccidere i ceppi di batteri concorrenti. Appartiene a una classe di composti batterici attualmente in fase di sperimentazione per la chemioterapia antitumorale perché la loro tossicità è estremamente efficace contro le cellule tumorali.

"Nel passato, abbiamo pensato alla riparazione del DNA in termini di protezione del DNA da diversi tipi di insulti chimici, " ha detto il professore di scienze biologiche Brandt Eichman. "Ora, tossine come YTM ci stanno costringendo a considerare il loro ruolo come parte della guerra chimica in corso che esiste tra i batteri, che possono avere importanti effetti collaterali sulla salute umana".

Le cellule hanno sviluppato diversi tipi fondamentali di riparazione del DNA, compresa la riparazione per escissione di basi (BER) e la riparazione per escissione di nucleotidi (NER). Il BER generalmente ripara piccole lesioni e il NER rimuove grandi, lesioni voluminose.

Un certo numero di tossine del DNA creano lesioni voluminose che destabilizzano la doppia elica. Però, alcune delle lesioni più tossiche si legano a entrambi i filamenti di DNA, impedendo così all'elaborato meccanismo di replicazione della cellula di separare i filamenti di DNA in modo che possano essere copiati. Normalmente, questo distorce la struttura del DNA, che consente agli enzimi NER di localizzare la lesione e asportarla.

"YTM è diverso, ", ha affermato il borsista postdottorato Elwood Mullins. "Invece di legarsi al DNA con più forti legami covalenti, forma un singolo legame covalente e un gran numero di legami più deboli, interazioni polari. Di conseguenza, stabilizza il DNA invece di destabilizzarlo, e lo fa senza distorcere la struttura del DNA in modo che gli enzimi NER non possano trovarlo".

"Siamo rimasti scioccati da quanto stabilizza il DNA, " aggiunse Eichman. "Normalmente, i filamenti di DNA che abbiamo usato nei nostri esperimenti si separano quando vengono riscaldati a circa 40 gradi [Celsius] ma, con YTM aggiunto, non si separano fino a 85 gradi."

I batteri Streptomyces che producono YTM hanno anche sviluppato uno speciale enzima per proteggere il proprio DNA dalla tossina. Sorprendentemente, questo è un enzima di riparazione per escissione di basi, chiamato DNA glicosilasi, che normalmente è limitato alla riparazione di piccole lesioni, non gli ingombranti addotti causati da YTM. Tuttavia, studi hanno dimostrato che è estremamente efficace.

Accade così che uno dei concorrenti di Streptomyces, Bacillus cereus, è riuscita a cooptare il gene che produce questo particolare enzima. In Bacillo, però, l'enzima che produce, chiamato AlkD, fornisce solo una protezione limitata.

Nel 2015, Eichman e Mullins hanno riferito che, a differenza di altri enzimi BER, AlkD può rilevare ed asportare le lesioni YTM. Al tempo, non avevano idea del perché non fosse efficace quanto la sua controparte Streptomyces. Ora lo fanno. Si scopre che AlkD lega strettamente il prodotto che forma da una lesione YTM, inibendo le fasi a valle del processo BER che sono necessarie per riportare completamente il DNA al suo originale, stato non danneggiato. Ciò riduce drasticamente l'efficacia del processo di riparazione nel suo insieme.

Negli ultimi anni, i biologi hanno scoperto che animali e piante ospitano migliaia di specie diverse di batteri commensali e questa comunità microscopica, chiamato microbioma, svolge un ruolo sorprendentemente importante nella loro salute e benessere. Normalmente, questi batteri sono benefici, ad esempio convertire cibi indigeribili in forme digeribili, ma possono anche causare problemi, come i batteri dello stomaco Heliobacter pylori che possono causare infiammazioni che producono ulcere.

"Sappiamo che i batteri producono composti come YTM quando sono sotto stress, " Eichman ha osservato. "Gli effetti negativi che questo ha sui loro ospiti è uno sfortunato effetto collaterale. Quindi è molto importante che impariamo il più possibile su come funzionano queste tossine batteriche e su come i batteri si difendono da esse".