Gli scienziati hanno creato un nuovo modo di vagliare i composti che è più sensibile dei metodi esistenti, aprendo la possibilità di trovare nuovi farmaci per molte malattie.

I ricercatori, dal Francis Crick Institute e dall'Università di Manchester, sperano che la loro nuova tecnica aiuti ad accelerare lo sviluppo di farmaci ea trovare nuovi usi per i farmaci esistenti e altri composti presenti nelle librerie farmaceutiche. I loro risultati sono pubblicati in Comunicazioni sulla natura .

Scoprire i farmaci da zero è un processo lungo e spesso infruttuoso, quindi invece, le aziende farmaceutiche e i laboratori accademici effettuano test o "screening" su migliaia di composti esistenti per vedere se qualcuno di essi ha un effetto su un bersaglio noto. I risultati di queste schermate possono essere ulteriormente testati per vedere se possono essere utilizzati in clinica.

Sebbene incredibilmente utile per testare un numero enorme di composti contro bersagli farmacologici, i metodi di screening tradizionali hanno una serie di limitazioni. Ad esempio, non sono molto bravi a identificare i composti che funzionano solo quando sono presenti composti regolatori. Nell'ultimo studio il team ha sviluppato un nuovo modo per lo screening dei composti "allosterici", che regolano l'attività degli enzimi.

Gli enzimi sono grandi molecole che si legano a molecole più piccole, 'substrati', e convertirli in prodotti utili di cui le cellule hanno bisogno per sopravvivere. Nelle cellule e negli organismi, gli enzimi lavorano all'interno delle vie metaboliche, che sono essenziali per la sintesi e la decomposizione di importanti metaboliti e per generare energia. Però, queste vie metaboliche devono fornire esattamente la giusta quantità di prodotti in un dato momento, così, A volte, devono essere temporaneamente accesi o spenti a seconda della quantità di prodotto che è stata realizzata. I composti allosterici regolano l'attività enzimatica facendo sì che gli enzimi si leghino ai loro substrati in modo più o meno efficiente, o rallentando o accelerando la velocità della reazione. I composti che aumentano l'efficienza sono noti come attivatori allosterici, mentre quelli che lo riducono sono noti come inibitori allosterici.

Quando sono presenti più composti allosterici, possono competere in modo che uno abbia un effetto dominante sull'attività enzimatica o completarsi a vicenda per creare un effetto più ampio. I metodi di screening tradizionali mescolano un singolo composto con un enzima e i suoi substrati, quindi non rivelerebbe effetti che coinvolgono più di un composto allosterico. Il nuovo metodo, chiamato CoSPI (screening composto in presenza di un inibitore), coinvolge lo screening degli enzimi e dei loro substrati in presenza di un inibitore allosterico noto per vedere se qualcuno dei composti in esame interagisce con l'inibitore.

"Gli enzimi allosterici hanno funzioni importanti in tutti gli esseri viventi, dai batteri all'uomo, e ora abbiamo un modo migliore per trovare nuovi farmaci che potrebbero funzionare mirandoli, "dice Luiz Carvalho, Capogruppo presso il Francis Crick Institute.

Per mostrare il potenziale di CoSPI, il team ha preso un enzima presente nei batteri della tubercolosi (TB) che accelera il primo passo nella sintesi dell'istidina, un amminoacido essenziale per l'uomo, e ha testato dei composti su di esso in presenza dei suoi substrati e di un noto inibitore allosterico. Hanno scoperto un composto allosterico che compete con successo con l'inibitore, aumentando drasticamente l'attività enzimatica. In definitiva, composti come questo attivatore allosterico bloccano la corretta regolazione delle vie metaboliche, drenando energia dai batteri fino alla loro morte. Poiché gli esseri umani non hanno questo enzima - otteniamo l'istidina dalla nostra dieta - è possibile che questi composti possano essere usati per uccidere i batteri della tubercolosi senza danneggiare le cellule umane, rendendolo un possibile nuovo farmaco per la tubercolosi e altri tipi di infezione batterica.

"Il nostro metodo ci consente di scoprire in anticipo come i composti interagiscono per modificare l'attività enzimatica, "dice Cesira de Chiara, ricercatore presso il Francis Crick Institute. "Possiamo trovare più informazioni in meno esperimenti, che aiuta ad accelerare il processo di scoperta dei farmaci".